Релаксин

Семейство релаксиноподобных пептидов принадлежит к суперсемейству инсулинов и состоит из 7 пептидов с высоким структурным сходством, но с низким сходством последовательностей; релаксин-1 (RLN1), 2 (RLN2) и 3 ( RLN3 ), а также инсулиноподобные (INSL) пептиды, INSL3 , INSL4 , INSL5 и INSL6 . Функции релаксина-3, INSL4, INSL5 и INSL6 остаются не охарактеризованными. ^[4]

Синтез [ править ]

В женской, она вырабатывается желтым телом в яичнике , на груди и во время беременности , а также в плаценте , хориона и децидуальной .

У мужчин он вырабатывается в простате и присутствует в сперме человека. ^[5]

Структура [ править ]

Структурно релаксин представляет собой гетеродимер двух пептидных цепей из 24 и 29 аминокислот, связанных дисульфидными мостиками, и, по-видимому, связан с инсулином . ^[6]

Релаксин вырабатывается из прогормона , прорелаксина, путем отщепления одной дополнительной цепной реакции пептида. ^{[ необходима цитата ]}

Функция [ править ]

У людей [ править ]

У женщин релаксин вырабатывается в основном желтым телом как у беременных, так и у небеременных женщин. ^[1] Уровень релаксина достигает пика примерно в течение 14 дней после овуляции , а затем снижается при отсутствии беременности, что приводит к менструации . ^[7] Релаксин может участвовать в жизненно важном процессе децидуализации , работая вместе со стероидными гормонами, чтобы позволить эндометрию подготовиться к имплантации . ^[8] В течение первого триместра беременности уровень релаксина повышается, и децидуальная оболочка вырабатывает дополнительный релаксин.. Пик релаксина достигается в первом триместре (14 недель) и во время родов. Релаксин опосредует гемодинамические изменения, происходящие во время беременности, такие как увеличение сердечного выброса , увеличение почечного кровотока и повышение эластичности артерий . ^{[ необходима цитата ]} Он также расслабляет другие тазовые связки. ^[9] Считается, что он смягчает лобковый симфиз . ^{[ необходима цитата ]}

У мужчин релаксин увеличивает подвижность сперматозоидов в семенной жидкости. ^[10]

В сердечно-сосудистой системе релаксин работает в основном за счет активации пути оксида азота . Другие механизмы включают активацию NFκB, ведущую к транскрипции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и матриксных металлопротеиназ . ^[11]

Было показано, что релаксин расслабляет гладкомышечные клетки сосудов и увеличивает выработку оксида азота в эндотелиальных клетках крыс , тем самым играя роль в регуляции сердечно-сосудистой функции за счет расширения артерий системного сопротивления. ^[11] Релаксин увеличивает скорость и силу сердечных сокращений на моделях крыс. ^[12] Посредством активации VEGF релаксин играет ключевую роль в формировании кровеносных сосудов ( ангиогенезе ) во время беременности, развития опухоли или ишемических ран. ^[12]

У других животных [ править ]

У животных релаксин расширяет лобковую кость и облегчает роды ; он также смягчает шейку матки (созревание шейки матки) и расслабляет мускулатуру матки. ^{[ необходима цитата ]} Таким образом, долгое время релаксин рассматривался как гормон беременности. Однако его значение может достигнуть гораздо большего. Релаксин может влиять на метаболизм коллагена , подавляя синтез коллагена и усиливая его распад за счет увеличения матриксных металлопротеиназ . ^[13] Он также усиливает ангиогенез и является мощным вазодилататором почек . ^{[ необходима цитата ]}

На мышиной модели было обнаружено, что релаксин способствует созреванию кардиомиоцитов . ^[12]

Несколько исследований на животных показали, что релаксин обладает кардиозащитной функцией против ишемии и реперфузионного повреждения , уменьшая повреждение клеток за счет антиапоптотических и противовоспалительных эффектов. ^{[ необходима цитата ]} Релаксин снижает сердечный фиброз на животных моделях путем ингибирования сердечных фибробластов, секретирующих коллаген, и стимуляции матричной металлопротеиназы . ^[12]^[11]

У европейского кролика ( Oryctolagus cuniculus ) релаксин связан с плоскоклеточной дифференцировкой и экспрессируется в трахеобронхиальных эпителиальных клетках, а не участвует в воспроизводстве. ^[14]

У лошадей ( Equus caballus ) релаксин также является важным гормоном, участвующим в беременности , однако до наступления беременности релаксин экспрессируется структурами яичников во время эстрального цикла . ^[15] Перед овуляцией релаксин будет продуцироваться стромальными клетками яичников , которые будут способствовать секреции желатиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ. Затем эти ферменты будут способствовать процессу овуляции, что приведет к выпуску развитого фолликула в маточную трубу. ^[15] Кроме того, гранулярные клетки и клетки теки в фолликулах будут экспрессировать релаксин на увеличивающихся уровнях в зависимости от их размера. ^[15]На ранних сроках беременности преимплантационный концепт будет экспрессировать релаксин, который будет способствовать ангиогенезу в эндометрии за счет активации VEGF. ^[15]^[16] Это позволит эндометрию подготовиться к имплантации. Только у лошадей эмбрион в матке будет экспрессировать мРНК релаксина по крайней мере через 8 дней после овуляции. Затем по мере развития концептуса экспрессия будет увеличиваться, что, вероятно, будет способствовать развитию эмбриона. ^[15]

Помимо продукции релаксина эмбрионом лошади, материнская плацента является основным источником продукции релаксина, тогда как у большинства животных основным источником релаксина является желтое тело. ^[15] Клетки трофобласта плаценты продуцируют релаксин, однако размер плаценты не определяет уровень продукции релаксина. Это видно, потому что разные породы лошадей показывают разные уровни релаксина. ^[17] Начиная с 80-го дня беременности , уровень релаксина в сыворотке кобылы будет увеличиваться, достигая пика на поздних сроках беременности. ^[17]^[18] Более того, характер экспрессии релаксина будет соответствовать экспрессии эстрогена.Однако связь между этими двумя гормонами еще не известна. ^[18] Во время родов за 3–4 часа до родов наблюдается всплеск релаксина, который участвует в расслаблении миометрия и смягчении связок таза, что помогает подготовить родовые пути к рождению плода лошади. ^[15]^[17] После рождения уровень релаксина будет постепенно снижаться, если плацента также рождается, однако, если плацента остается у кобылы, уровень релаксина останется высоким. ^[17] Кроме того, если у кобылы делается аборт, уровень релаксина будет снижаться, поскольку плацента перестает функционировать. ^[17]

Рецепторы [ править ]

Релаксин взаимодействует с рецепторами релаксина LGR7 ( RXFP1 ) и LGR8 ( RXFP2 ), которые принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком . ^[19] Они содержат гепталический трансмембранный домен и большой гликозилированный эктодомен, удаленно связанный с рецепторами гликопротеогормонов, такими как рецептор ЛГ или рецептор ФСГ .

Рецепторы релаксина были обнаружены в сердце , гладких мышцах , соединительной ткани , а также в центральной и автономной нервной системе . ^{[ необходима цитата ]}

Заболевания [ править ]

Женщины, которые принимали релаксин во время несвязанных клинических испытаний, испытали более сильное кровотечение во время менструального цикла, что позволяет предположить, что уровни релаксина могут играть роль в патологическом маточном кровотечении . ^[20] Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, что релаксин является прямой причиной. ^{[ необходима цитата ]}

Более низкая экспрессия релаксина была обнаружена у женщин с эндометриозом . Исследования в этой области ограничены, и более подробное изучение роли релаксина может внести большой вклад в понимание эндометриоза. ^[20]

Специфические расстройства, связанные с релаксином, подробно не описаны, но также предполагается связь со склеродермией и фибромиалгией . ^[21]

Беременность [ править ]

Возможно, что релаксин в плаценте может быть фактором, способствующим стимулированию родов у людей, и поэтому уровни релаксина в сыворотке крови во время беременности связаны с преждевременными родами . ^[20]

Фармакологические мишени [ править ]

Рекомбинантная форма человеческого релаксина-2 была разработана как исследуемый препарат RLX030 ( серелаксин ). ^{[ необходима цитата ]}

Предполагается, что релаксин можно использовать в качестве терапевтической мишени при гинекологических заболеваниях. ^[20]

Эволюция [ править ]

Релаксин 1 и релаксин 2 возникли в результате дупликации гена прото-RLN между 44,2 и 29,6 миллионами лет назад у последнего общего предка катаральных приматов. ^[22] Дупликация, которая привела к RLN1 и RLN2, как полагают, была результатом положительного отбора и конвергентной эволюции на нуклеотидном уровне между геном релаксина у обезьян Нового Света и геном RLN1 у обезьян. ^[22] В результате обезьяны Старого Света, группа, которая включает подсемейства colobines и cercopithecines, потеряли паралог RLN1, но обезьяны сохранили гены RLN1 и RLN2. ^[22]

См. Также [ править ]

Пептидные гормоны семейства релаксинов
Семейство инсулина / IGF / релаксина
Релаксин / рецептор инсулиноподобного пептида семейства 1

Ссылки [ править ]

^ a b Bani D (январь 1997 г.). «Релаксин: плейотропный гормон». Общая фармакология . 28 (1): 13–22. DOI : 10.1016 / s0306-3623 (96) 00171-1 . PMID 9112071 .
^ «Если суслик может это сделать…» . Журнал Тайм. 1944-04-10 . Проверено 20 мая 2009 .
^ Becker GJ, Hewitson TD (март 2001). «Релаксин и почечный фиброз». Kidney International . 59 (3): 1184–5. DOI : 10.1046 / j.1523-1755.2001.0590031184.x . PMID 11231378 .
^ Уилкинсон TN, скорость TP, Tregear GW, Bathgate RA (февраль 2005). «Эволюция семейства релаксиноподобных пептидов» . BMC Evolutionary Biology . 5 : 14. DOI : 10.1186 / 1471-2148-5-14 . PMC 551602 . PMID 15707501 .
^ MacLennan AH (1991). «Роль гормона релаксина в воспроизводстве человека и расслаблении тазового пояса». Скандинавский журнал ревматологии. Дополнение . 88 : 7–15. PMID 2011710 .
^ Хоссейн М.А., Rosengren KJ, Samuel CS, Shabanpoor F, Chan LJ, Bathgate Р.А., Уэйд JD (октябрь 2011). «Минимальная активная структура релаксина-2 человека» . Журнал биологической химии . 286 (43): 37555–65. DOI : 10.1074 / jbc.M111.282194 . PMC 3199501 . PMID 21878627 .
^ Hayes ES (июнь 2004 г.). "Биология релаксина приматов: паракринный сигнал на ранних сроках беременности?" . Репродуктивная биология и эндокринология . 2 (36): 36. DOI : 10,1186 / 1477-7827-2-36 . PMC 449733 . PMID 15200675 .
^ Карп Н, Торчинский А, Файн А, Toder В (декабрь 2001 г.). «Гормоны, цитокины и аномалии плода при привычном аборте». Гинекологическая эндокринология . 15 (6): 472–83. DOI : 10,1080 / gye.15.6.472.483 . PMID 11826772 . S2CID 22623928 .
↑ Конрад КП (август 2011 г.). «Расширение сосудов матери при беременности: новая роль релаксина» . Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 301 (2): R267-75. DOI : 10,1152 / ajpregu.00156.2011 . PMC 3154715 . PMID 21613576 .
↑ Weiss G (февраль 1989 г.). «Релаксин в мужском» . Биология размножения . 40 (2): 197–200. DOI : 10.1095 / biolreprod40.2.197 . PMID 2497805 .
^ a b c Роли Дж. М., Тольдо С., Дас А., Аббат А., Саллум Ф. Н. (июль 2016 г.). «Расслабление сердца: новый терапевтический метод». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 21 (4): 353–62. DOI : 10.1177 / 1074248415617851 . PMID 26589290 . S2CID 4106451 .
^ a b c d Фейхо-Бандин С., Арагон-Эррера А., Родригес-Пенас Д., Портолес М., Роселло-Ллети Е., Ривера М., Гонсалес-Хуанатей-младший, Лаго Ф (2017). «Релаксин-2 при кардиометаболических заболеваниях: механизмы действия и перспективы на будущее» . Границы физиологии . 8 : 599. DOI : 10,3389 / fphys.2017.00599 . PMC 5563388 . PMID 28868039 .
^ Мукерджи I, Солли NR, Ройс SG, Tregear GW, Samuel CS, Tang ML (февраль 2006). «Эндогенный релаксин регулирует отложение коллагена на животной модели аллергического заболевания дыхательных путей» . Эндокринология . 147 (2): 754–61. DOI : 10.1210 / en.2005-1006 . PMID 16254028 .
^ Арройо JI, Hoffmann FG, Opazo JC (февраль 2012). «Дублирование гена и положительный отбор объясняют необычную физиологическую роль гена релаксина у европейского кролика». Журнал молекулярной эволюции . 74 (1–2): 52–60. DOI : 10.1007 / s00239-012-9487-2 . PMID 22354201 . S2CID 15030230 .
^ Б с д е е г Клейна C (июль 2016). «Роль релаксина в репродуктивной физиологии кобыл: сравнительный обзор с другими видами». Териогенология . 86 (1): 451–6. DOI : 10.1016 / j.theriogenology.2016.04.061 . PMID 27158127 .
Перейти ↑ Klein C (июль 2016). «Ранняя беременность у кобылы: пересмотр старых концепций». Эндокринология домашних животных . 56 Дополнение: S212-7. DOI : 10.1016 / j.domaniend.2016.03.006 . PMID 27345319 .
^ a b c d e Ousey JC (декабрь 2006 г.). «Гормональные профили и методы лечения поздних беременных кобыл». Ветеринарные клиники Северной Америки. Конная практика . 22 (3): 727–47. DOI : 10.1016 / j.cveq.2006.08.004 . PMID 17129800 .
^ а б Пашен Р.Л. (июль 1984 г.). «Эндокринология матери и плода на поздних сроках беременности и родов у кобылы». Ветеринарный журнал лошадей . 16 (4): 233–8. DOI : 10.1111 / j.2042-3306.1984.tb01918.x . PMID 6383806 .
^ Хсу С.Ю., Nakabayashi К, Ниси S, Кумагай Дж, Кудо М, Шервуда ОД, Сюэ AJ (январь 2002). «Активация орфанных рецепторов гормоном релаксином». Наука . 295 (5555): 671–4. DOI : 10.1126 / science.1065654 . PMID 11809971 . S2CID 32693420 .
^ a b c d Marshall SA, Senadheera SN, Parry LJ, Girling JE (март 2017 г.). «Роль релаксина в нормальной и аномальной функции матки во время менструального цикла и на ранних сроках беременности». Репродуктивные науки . 24 (3): 342–354. DOI : 10.1177 / 1933719116657189 . PMID 27365367 . S2CID 22443796 .
↑ Van Der Westhuizen ET, Summers RJ, Halls ML, Bathgate RA, Sexton PM (январь 2007 г.). «Рецепторы релаксина - новые мишени для лекарств от множества болезненных состояний». Текущие цели в отношении лекарств . 8 (1): 91–104. DOI : 10,2174 / 138945007779315650 . PMID 17266534 .
^ a b c Арройо Дж. И., Хоффманн Ф. Г., Опазо Дж. К. (март 2014 г.). «Эволюция семейства релаксин / инсулиноподобных генов у антропоидных приматов» . Геномная биология и эволюция . 6 (3): 491–9. DOI : 10.1093 / GbE / evu023 . PMC 3971578 . PMID 24493383 .

Внешние ссылки [ править ]

Расслабляйтесь в Национальной медицинской библиотеке США по предметным рубрикам по медицине (MeSH)
«Релаксин» . Справочная база данных белков человека . Университет Джона Хопкинса и Институт биоинформатики . Проверено 20 мая 2009 .

[pmid9112071-1] Bani D (январь 1997 г.). «Релаксин: плейотропный гормон». Общая фармакология . 28 (1): 13–22. DOI : 10.1016 / s0306-3623 (96) 00171-1 . PMID 9112071 .

[urlIf_a_Gopher_Can_Do_It_..._-_TIME-2] «Если суслик может это сделать…» . Журнал Тайм. 1944-04-10 . Проверено 20 мая 2009 .

[pmid11231378-3] Becker GJ, Hewitson TD (март 2001). «Релаксин и почечный фиброз». Kidney International . 59 (3): 1184–5. DOI : 10.1046 / j.1523-1755.2001.0590031184.x . PMID 11231378 .

[pmid15707501-4] Уилкинсон TN, скорость TP, Tregear GW, Bathgate RA (февраль 2005). «Эволюция семейства релаксиноподобных пептидов» . BMC Evolutionary Biology . 5 : 14. DOI : 10.1186 / 1471-2148-5-14 . PMC 551602 . PMID 15707501 .

[pmid2011710-5] MacLennan AH (1991). «Роль гормона релаксина в воспроизводстве человека и расслаблении тазового пояса». Скандинавский журнал ревматологии. Дополнение . 88 : 7–15. PMID 2011710 .

[Mohammed_2011-6] Хоссейн М.А., Rosengren KJ, Samuel CS, Shabanpoor F, Chan LJ, Bathgate Р.А., Уэйд JD (октябрь 2011). «Минимальная активная структура релаксина-2 человека» . Журнал биологической химии . 286 (43): 37555–65. DOI : 10.1074 / jbc.M111.282194 . PMC 3199501 . PMID 21878627 .

[Eric_2004-7] Hayes ES (июнь 2004 г.). "Биология релаксина приматов: паракринный сигнал на ранних сроках беременности?" . Репродуктивная биология и эндокринология . 2 (36): 36. DOI : 10,1186 / 1477-7827-2-36 . PMC 449733 . PMID 15200675 .

[8] Карп Н, Торчинский А, Файн А, Toder В (декабрь 2001 г.). «Гормоны, цитокины и аномалии плода при привычном аборте». Гинекологическая эндокринология . 15 (6): 472–83. DOI : 10,1080 / gye.15.6.472.483 . PMID 11826772 . S2CID 22623928 .

[pmid21613576-9] Конрад КП (август 2011 г.). «Расширение сосудов матери при беременности: новая роль релаксина» . Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 301 (2): R267-75. DOI : 10,1152 / ajpregu.00156.2011 . PMC 3154715 . PMID 21613576 .

[pmid2497805-10] Weiss G (февраль 1989 г.). «Релаксин в мужском» . Биология размножения . 40 (2): 197–200. DOI : 10.1095 / biolreprod40.2.197 . PMID 2497805 .

[:0-11] Роли Дж. М., Тольдо С., Дас А., Аббат А., Саллум Ф. Н. (июль 2016 г.). «Расслабление сердца: новый терапевтический метод». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 21 (4): 353–62. DOI : 10.1177 / 1074248415617851 . PMID 26589290 . S2CID 4106451 .

[:1-12] Фейхо-Бандин С., Арагон-Эррера А., Родригес-Пенас Д., Портолес М., Роселло-Ллети Е., Ривера М., Гонсалес-Хуанатей-младший, Лаго Ф (2017). «Релаксин-2 при кардиометаболических заболеваниях: механизмы действия и перспективы на будущее» . Границы физиологии . 8 : 599. DOI : 10,3389 / fphys.2017.00599 . PMC 5563388 . PMID 28868039 .

[13] Мукерджи I, Солли NR, Ройс SG, Tregear GW, Samuel CS, Tang ML (февраль 2006). «Эндогенный релаксин регулирует отложение коллагена на животной модели аллергического заболевания дыхательных путей» . Эндокринология . 147 (2): 754–61. DOI : 10.1210 / en.2005-1006 . PMID 16254028 .

[Arroyo_2012-14] Арройо JI, Hoffmann FG, Opazo JC (февраль 2012). «Дублирование гена и положительный отбор объясняют необычную физиологическую роль гена релаксина у европейского кролика». Журнал молекулярной эволюции . 74 (1–2): 52–60. DOI : 10.1007 / s00239-012-9487-2 . PMID 22354201 . S2CID 15030230 .

[:2-15] Б с д е е г Клейна C (июль 2016). «Роль релаксина в репродуктивной физиологии кобыл: сравнительный обзор с другими видами». Териогенология . 86 (1): 451–6. DOI : 10.1016 / j.theriogenology.2016.04.061 . PMID 27158127 .

[16] Перейти ↑ Klein C (июль 2016). «Ранняя беременность у кобылы: пересмотр старых концепций». Эндокринология домашних животных . 56 Дополнение: S212-7. DOI : 10.1016 / j.domaniend.2016.03.006 . PMID 27345319 .

[:3-17] Ousey JC (декабрь 2006 г.). «Гормональные профили и методы лечения поздних беременных кобыл». Ветеринарные клиники Северной Америки. Конная практика . 22 (3): 727–47. DOI : 10.1016 / j.cveq.2006.08.004 . PMID 17129800 .

[:4-18] а б Пашен Р.Л. (июль 1984 г.). «Эндокринология матери и плода на поздних сроках беременности и родов у кобылы». Ветеринарный журнал лошадей . 16 (4): 233–8. DOI : 10.1111 / j.2042-3306.1984.tb01918.x . PMID 6383806 .

[19] Хсу С.Ю., Nakabayashi К, Ниси S, Кумагай Дж, Кудо М, Шервуда ОД, Сюэ AJ (январь 2002). «Активация орфанных рецепторов гормоном релаксином». Наука . 295 (5555): 671–4. DOI : 10.1126 / science.1065654 . PMID 11809971 . S2CID 32693420 .

[:5-20] Marshall SA, Senadheera SN, Parry LJ, Girling JE (март 2017 г.). «Роль релаксина в нормальной и аномальной функции матки во время менструального цикла и на ранних сроках беременности». Репродуктивные науки . 24 (3): 342–354. DOI : 10.1177 / 1933719116657189 . PMID 27365367 . S2CID 22443796 .

[21] Van Der Westhuizen ET, Summers RJ, Halls ML, Bathgate RA, Sexton PM (январь 2007 г.). «Рецепторы релаксина - новые мишени для лекарств от множества болезненных состояний». Текущие цели в отношении лекарств . 8 (1): 91–104. DOI : 10,2174 / 138945007779315650 . PMID 17266534 .

[Arroyo_2014-22] Арройо Дж. И., Хоффманн Ф. Г., Опазо Дж. К. (март 2014 г.). «Эволюция семейства релаксин / инсулиноподобных генов у антропоидных приматов» . Геномная биология и эволюция . 6 (3): 491–9. DOI : 10.1093 / GbE / evu023 . PMC 3971578 . PMID 24493383 .