Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В области молекулярной биологии и фармакологии , А малая молекула является низкой молекулярной массой (<900 дальтон [1] ) органическое соединение , которое может регулировать биологический процесс, с размером порядка 1 нм. Многие лекарства представляют собой небольшие молекулы. Более крупные структуры, такие как нуклеиновые кислоты и белки , и многие полисахариды не являются небольшими молекулами, хотя составляющие их мономеры (рибо- или дезоксирибонуклеотиды, аминокислоты и моносахариды соответственно) часто считаются небольшими молекулами. Небольшие молекулы могут использоваться в качестве инструментов исследования для зондированиябиологическая функция, а также ведет к разработке новых терапевтических агентов . Некоторые из них могут подавлять определенную функцию белка или нарушать межбелковые взаимодействия . [2]

Фармакология обычно ограничивает термин «малая молекула» молекулами, которые связывают определенные биологические макромолекулы и действуют как эффектор , изменяя активность или функцию мишени. Небольшие молекулы могут иметь множество биологических функций или применений, выступая в качестве сигнальных молекул клеток , лекарств в медицине , пестицидов в сельском хозяйстве и во многих других сферах. Эти соединения могут быть естественными (например, вторичные метаболиты ) или искусственными (например, противовирусные препараты ); они могут иметь положительный эффект против болезни (например, лекарства ) или могут быть вредными (например, тератогеныи канцерогены ).

Отсечение молекулярной массы [ править ]

Верхний предел молекулярной массы для небольшой молекулы составляет примерно 900 дальтон, что дает возможность быстро диффундировать через клеточные мембраны, чтобы достичь внутриклеточных участков действия. [1] [3] Такое ограничение молекулярной массы также является необходимым, но недостаточным условием для пероральной биодоступности, поскольку оно позволяет осуществлять трансцеллюлярный транспорт через кишечные эпителиальные клетки. Помимо кишечной проницаемости, молекула также должна обладать достаточно высокой скоростью растворения в воде, адекватной растворимостью в воде и умеренным или низким метаболизмом при первом прохождении.. Несколько более низкий порог молекулярной массы в 500 дальтон (как часть « правила пяти ») был рекомендован для оральных низкомолекулярных лекарств-кандидатов на основании наблюдения, что скорость клинического истощения значительно снижается, если молекулярная масса остается ниже этого предела. [4] [5]

Наркотики [ править ]

Дополнительная информация: Фармацевтический препарат.

Большинство фармацевтических препаратов представляют собой небольшие молекулы, хотя некоторые лекарства могут быть белками (например, инсулин и другие биологические медицинские продукты ). За исключением терапевтических антител , многие белки разлагаются при пероральном введении и чаще всего не могут проникать через клеточные мембраны . Небольшие молекулы всасываются с большей вероятностью, хотя некоторые из них абсорбируются только после перорального приема, если их вводить в виде пролекарств . Одним из преимуществ низкомолекулярных препаратов (SMD) перед биологическими препаратами с «большими молекулами» является то, что многие небольшие молекулы можно принимать перорально, тогда как биопрепараты обычно требуют инъекции или другого парентерального введения. [6]

Вторичные метаболиты [ править ]

Различные организмы, включая бактерии, грибы и растения, производят вторичные метаболиты с небольшими молекулами, также известные как природные продукты , которые играют роль в передаче сигналов клеток, пигментации и защите от хищников. Вторичные метаболиты являются богатым источником биологически активных соединений и поэтому часто используются в качестве инструментов исследования и при открытии новых лекарств. [7] Примеры вторичных метаболитов включают:

  • Алкалоиды
  • Гликозиды
  • Липиды
  • Нерибосомальные пептиды , такие как актиномицин-D
  • Феназины
  • Природные фенолы (включая флавоноиды )
  • Поликетид
  • Терпены , включая стероиды
  • Тетрапирроли .

Инструменты исследования [ править ]

Пример клеточной культуры с небольшой молекулой как инструментом вместо белка. В культуре клеток , чтобы получить панкреатическое происхождение из мезодермальных стволовых клеток , то кислота ретиноевого сигнальный путь должен быть активирован в то время как звуковой еж путь ингибируется, который может быть сделан путем добавления к СМИ анти-Shh антитела , еж взаимодействующих белков , или cyclopamine , где первые две молекулы - это белки, а последняя - небольшая молекула. [8]

Ферменты и рецепторы часто активируются или ингибируются эндогенным белком , но могут также ингибироваться эндогенными или экзогенными низкомолекулярными ингибиторами или активаторами , которые могут связываться с активным сайтом или на аллостерическом сайте .

Примером является тератоген и канцероген форбол 12-миристат 13-ацетат , который представляет собой растительный терпен, который активирует протеинкиназу С , которая способствует развитию рака, что делает его полезным инструментом исследования. [9] Существует также интерес к созданию небольших молекул искусственных факторов транскрипции для регулирования экспрессии генов , например, вренхнолол (молекула в форме гаечного ключа). [10]

Связывание лиганда можно охарактеризовать с помощью различных аналитических методов, таких как поверхностный плазмонный резонанс , микромасштабный термофорез [11] или двойная поляризационная интерферометрия для количественной оценки сродства реакции и кинетических свойств, а также любых индуцированных конформационных изменений .

Антигеномная терапия [ править ]

Малые молекулы анти-геномный терапевтические или SMAT, относится к Biodefense технологии , что цели ДНК сигнатуры во многих боевых биологических агентах. SMAT - это новые лекарственные средства широкого спектра действия, которые объединяют антибактериальные, противовирусные и противомалярийные действия в единое терапевтическое средство, которое обеспечивает существенную экономическую выгоду и логистические преимущества для врачей и военных. [12]

См. Также [ править ]

  • Фармакология
  • Склонность к наркотикам
  • Правило пяти липинского
  • Метаболит
  • Хемогеномика
  • Нейротрансмиттер
  • Пептидомиметик

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Macielag MJ (2012). «Химические свойства антибактериальных средств и их уникальность» . В Dougherty TJ, Pucci MJ (ред.). Открытие и разработка антибиотиков . С. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1. Большинство [пероральных] препаратов из общего эталонного набора имеют молекулярную массу ниже 550. В отличие от этого молекулярно-массовое распределение пероральных антибактериальных средств является бимодальным: 340–450 Да, но с другой группой в диапазоне молекулярной массы 700–900.
  2. Перейти ↑ Arkin MR, Wells JA (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: продвижение к мечте». Обзоры природы Открытие лекарств . 3 (4): 301–17. DOI : 10.1038 / nrd1343 . PMID 15060526 . S2CID 13879559 .  
  3. ^ Veber DF, Джонсон Р., Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (июнь 2002). «Молекулярные свойства, которые влияют на пероральную биодоступность кандидатов в лекарства». J. Med. Chem . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . DOI : 10.1021 / jm020017n . PMID 12036371 .  
  4. Перейти ↑ Lipinski CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и наркотикам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. DOI : 10.1016 / j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 . 
  5. ^ Лисон PD, Springthorpe B (ноябрь 2007). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы Открытие лекарств . 6 (11): 881–90. DOI : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 .  
  6. ^ Саманен Дж (2013). «Глава 5.2. Чем SMD отличаются от биомолекулярных лекарств?» . В Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (ред.). Введение в биологические исследования и разработки лекарственных средств с небольшими молекулами: теория и тематические исследования (Kindle ed.). Нью-Йорк: Academic Press. С. 161–203. DOI : 10.1016 / B978-0-12-397176-0.00005-4 . ISBN 978-0-12-397176-0. Таблица 5.13: Путь введения: Небольшие молекулы: обычно возможно пероральное введение; Биомолекулы: обычно вводятся парентерально.
  7. ^ Атта-ур-Рахман, изд. (2012). Исследования в области химии натуральных продуктов . 36 . Амстердам: Эльзевир. ISBN 978-0-444-53836-9.
  8. ^ Mfopou JK, Де Гроот V, Сюй X, Heimberg H, L Бауэнс (май 2007). «Звуковой еж и другие растворимые факторы дифференцирующихся эмбриоидных телец тормозят развитие поджелудочной железы» . Стволовые клетки . 25 (5): 1156–65. DOI : 10.1634 / стволовые клетки.2006-0720 . PMID 17272496 . S2CID 32726998 .  
  9. ^ Voet JG, Voet D (1995). Биохимия . Нью-Йорк: J. Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-58651-7.
  10. ^ Ко JT, Zheng J (сентябрь 2007). «Новая биомиметическая химия: искусственные факторы транскрипции» . ACS Chem. Биол . 2 (9): 599–601. DOI : 10.1021 / cb700183s . PMID 17894442 . 
  11. ^ Wienken CJ, Baaske Р, Rothbauer U, Браун Д, Duhr S (2010). «Анализы связывания белков в биологических жидкостях с использованием термофореза на микроуровне» . Nat Commun . 1 (7): 100. Bibcode : 2010NatCo ... 1..100W . DOI : 10.1038 / ncomms1093 . PMID 20981028 . 
  12. Перейти ↑ Levine DS (2003). "Биооборона повторяет роту" . Сан-Франциско Бизнес Таймс . Проверено 6 сентября 2006 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • Библиотеки Small + Molecule + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)