АЛК-дегидратаза, также дегидратаза δ-аминолевулиновой кислоты (англ. Aminolevulinic acid dehydratase, сокр. ALAD) или порфобилиногенсинтаза (англ. Porphobilinogen synthase, сокр. PBGS) — фермент (КФ 4.2.1.24) семейства дегидратаз (класса лиазы), который катализирует асимметричную реакцию межмолекулярной конденсации (2-х молекул) и циклизации аминолевулиновой кислоты в порфобилиноген. У человека данный фермент кодируется одноимённым геном ALAD, который располагается на коротком плече (p-плече) 9-ой хромосомы[1][2]. Все природные тетрапирролы, включая гемы, хлорофиллы и витамин B12, зависят от синтеза порфобилиногена, так как он является общим предшественником данных соединений. Порфобилиногенсинтаза является прототипом морфеина[3]. АЛК-дегидратаза локализована практически во всех клетках организма человека, но особенно много её в цитозоле эритропоэтических клеток красного костного мозга и в гепатоцитах печени.
Таким образом, АЛК-дегидратаза катализирует конденсацию 2 молекул 5-аминолевулината с образованием порфобилиногена (предшественника гема, цитохромов и других гемопротеинов). Эта реакция является первой общей стадией биосинтеза всех природных тетрапирролов. Фермент в качестве кофактора использует ионы цинка Zn2+, они поддерживают активность.
Структурной основой аллостерической регуляции порфобилиногенсинтазы (PBGS) является модуляция равновесия четвертичной структуры между октамером и гексамером (через димеры), которая представлена схематически как 6-мер* ↔ 2-мер* ↔ 2-мер ↔ 8-мер*. Четвертичная структура представляет собой переориентацию между двумя доменами каждой субъединицы, которая происходит в диссоциированном состоянии, поскольку она стерически запрещена в более крупных мультимерах[3].
PBGS кодируется одним геном, и каждый мультимер PBGS состоит из нескольких копий одного и того же белка. Каждая субъединица PBGS состоит из αβ-бочкообразного домена ~300 остатков, в центре которого находится активный сайт фермента, и N-концевого домена плеча >25 остатков. Аллостерическая регуляция PBGS может быть описана с точки зрения ориентации αβ-бочкообразного домена по отношению к N-концевому домену плеча.
Каждое N-концевое плечо имеет до двух взаимодействий с другими субъединицами мультимера PBGS. Одно из этих взаимодействий помогает стабилизировать «закрытую» конформацию «крышки» активного центра. Другое взаимодействие ограничивает доступ растворителя с другого конца αβ-цилиндра.
В неактивном мультимерном состоянии N-концевой домен плеча не участвует в стабилизирующем крышку взаимодействии, а в кристаллической структуре неактивной сборки «крышка» активного сайта разупорядочена.