Инициаторами создания общества являлись Е. Р. Романов, А. П. Сапунов и В. С. Арсеньев. Цель работы комиссии — охрана памятников истории и культуры, изучение и популяризация истории края, сбор музейных коллекций, археологические исследования, выявление древних рукописей и документов, организация экскурсий.
Комиссия имела правление, совет, библиотеку (3700 томов), исторический архив и музей. Организация существовала на государственные субсидии, членские взносы, добровольные пожертвования и сборы от лекций.
Витебская учёная архивная комиссия упразднена при образовании губернского архивного управления в 1918 году. Исторический архив, библиотека и музей организации переданы в Витебское отделение Московского археологического института.
Комиссия издавала труды по истории, географии, этнографии, археологии Витебщины, сборник «Труды Витебской учёной комиссии» (Витебск, 1910 году), с 1911 года — «Полоцко-Витебская старина» (3 выпуска, 1911—1916).