Карен Грассл родилась и выросла в Беркли, Калифорния. Она закончила со степенью бакалавра искусств Калифорнийский университет в Беркли, после чего получила стипендию на обучение в Королевской академии драматического искусства в Лондоне[1]. После завершения обучения в 1968 году она переехала в Нью-Йорк и дебютировала на бродвейской сцене в пьесе «Эти свободные бабочки»[1], а в начале семидесятых начала карьеру на телевидении с роли в вестерне «Дымок из ствола».
Грассл добилась наибольшей известности благодаря своей роли Кэролайн Ингаллс в длительном телесериале «Маленький домик в прериях», в котором снималась с 1974 по 1981 год, на протяжении всего периода трансляции шоу. Будучи известной лишь на театральной сцене, Карен Грассл, получила эту роль обойдя более сорока претенденток[1].
После завершения сериала «Маленький домик в прериях» Грассл снялась в нескольких телефильмах и была гостем в сериалах «Лодка любви», «Отель» и «Она написала убийство». На большом экране она появилась в фильмах «Война Гарри» (1981) и «Уайетт Эрп» (1994). В середине восьмидесятых она вернулась на театральную сцену и в основном была активна в различных пьесах, таких как «Шофёр мисс Дэйзи», где актриса сыграла заглавную роль[1].