Протестантизм как идеология и международная историческая сила оформился в XVI веке, когда Мартин Лютер и Жан Кальвин возглавили массовое движение против духовной монополии католицизма. Однако история протестантизма прослеживается в более ранние века, идеалом движения было возвращение к раннему христианству. На протяжении многих веков питательной почвой для антикатолических настроений в Европе были претензии папства на светскую власть и упадок нравов римской курии. С началом Реформации протестантизм стал одним из определяющих духовных и политических движений сначала в Европе, а затем и в мире. Различные протестантские конфессии на протяжении веков предлагали свои варианты решения духовных проблем и обеспечения религиозных потребностей верующих.
В XIV веке широкое распространение в Англии получила проповедь Джона Уиклифа. Он выступал против папской власти, за упразднение монашества, за нестяжательство духовенства. Уиклиф перевёл Библию на английский язык. Его сторонники (лолларды) разошлись по Англии в красных одеждах, произнося зажигательные речи. За отрицание реальности присутствия Христа в ритуале причащения Уиклиф был обвинён в ереси и некоторое время провёл в тюрьме. Уиклиф написал памфлет «О Христе и его противнике Антихристе», где объявил Папу Антихристом.
Проповедь Уиклифа в следующем, XV веке стала идеологическим фундаментом гуситского движения. Ян Гус также перевёл Библию на народный (чешский) язык, тоже бурно протестовал против торговли индульгенциями и сравнивал Папу с Антихристом. Констанцский собор (XVI вселенский собор, 1414—1418) осудил ереси Уиклифа и Гуса; последний был схвачен и сожжён (1415). Даже после разгрома гуситов в Чехии сохранились тайные общества, по своей идеологии фактически протестантские (например, «Чешские братья»).
К началу XVI века в Германии широко распространилась гуманистическая идеология (Эразм Роттердамский, Рейхлин, Ульрих фон Гуттен и др.). В силу традиционных для Германии антипапских настроений она нередко содержала антикатолические элементы, часто под флагом возврата к устоям, очищения христианства и т. д.
Вождём религиозной революции стал Мартин Лютер. Глубоко верующий по натуре, он вскоре по окончании Эрфуртского университета постригся в монахи-августинцы (1505). В 1509 году занял кафедру философии в Виттенбергском университете, но затем защитил богословскую диссертацию, стал доктором теологии и перешёл на кафедру богословия. Одновременно читал проповеди в церкви и имел в этом большой успех. В 1510 году Лютер совершил деловую поездку в Рим и был потрясён тамошними легкомысленными нравами.