Кассано — воспитанник клуба «Бари». Дебютировал в серии А сезона 1999/2000 11 декабря 1999 года в выездном матче 13-го тура против «Лечче» (хозяева выиграли 1:0). Уже в следующем туре, 18 декабря, на домашнем стадионе «Сан-Никола» забил победный гол в ворота «Интера» («Бари» победил 2:1), открыв счёт своим мячам в серии А (после прохода по левому флангу на скорости, сместился в центр, обыграв на противоходе Лорана Блана и Кристиана Пануччи, ударом в левый для себя угол пробил Фабрицио Феррона). За два сезона Fantantonio сыграл за родной клуб 48 матчей и забил 6 голов.
В 2001 году нападающий перешёл в «Рому», бывшую в то время чемпионом Италии. Сумма трансфера составила 28 млн евро[3]. Свой первый гол за новую команду в чемпионате страны Кассано забил в 18 туре в ворота «Вероны». Несмотря на хорошую игру и высокую результативность, Кассано никак не мог реализовать свой талант полностью. В этом ему мешал его строптивый характер. Игрок прославился постоянными скандалами с тренерами и руководством клуба[3]. В 2006 году, после продолжительных споров о подписании нового контракта, Кассано был продан в «Реал». Это было трансферной ошибкой мадридского клуба[источник не указан 4907 дней]. Кассано вступил в открытый конфликт с Фабио Капелло, с которым у него сложились плохие отношения ещё со времен их совместного пребывания в «Роме»[3]. Капелло утверждал, что игрок имеет проблемы с лишним весом и находится в плохой физической форме.
В 2007 году Кассано отдали в аренду «Сампдории». На родине футболист получил дополнительную мотивацию[источник не указан 4907 дней]. Его игра стала походить на игру пятилетней давности. Кассано не конфликтовал с руководством клуба, исправно забивал и стал любимцем генуэзских болельщиков. В 2008 году «Сампдория» выкупила права на футболиста. 11 апреля 2010 года на 23-й минуте забил единственный мяч в ворота Алессио Скарпи в генуэзском дерби против «Дженоа». В начале сезона 2010/11 чемпионата Италии, между Кассано и президентом «Сампдории» Риккардо Гарроне произошёл конфликт в связи с тем, что форвард отказался посетить благотворительный обед, который устроил глава команды[3]. После этого Кассано был отстранён от тренировок и перестал попадать в заявку на матчи.