В 142 г. до н. э. Фискон женился на Клеопатре III и объявил её своей соправительницей. в 131 г. до н. э. Клеопатра II подняла восстание и выгнала Птолемея VIII Фискона и Клеопатру III из Египта. После этого она провозгласила своего 12-летнего сына Птолемея Мемфитиса царём и своим номинальным соправителем. Однако Птолемею VIII Фискону удалось захватить своего сына, убить его и переслать части его тела Клеопатре. Ей пришлось остаться единственной правительницей. После этого она предложила египетскую корону Деметрию II Сирийскому, однако он тоже был убит Фисконом и ей пришлось бежать в Сирию. Публичное примирение с Птолемеем VIII Фисконом и Клеопатрой III произошло в 124 г. до н. э. После этого она правила совместно со своим братом и дочерью до 116 г. до н. э., когда Птолемей VIII Фискон умер и завещал трон Клеопатре III и одному из сыновей по её выбору.
Правила Египтом, имея в соправителях попеременно одного из своих сыновей Птолемея IX Лафура или Птолемея X Александра I. Второй сын отсылался в это время наместником Кипра.
Убита Птолемеем X Александром I около даты 16 сентября 101 года до н. э., когда её имя последний раз упоминается в дошедших на наших дней папирусах[1].