Поселение народа Тепанеки с таким названием находилось на южном берегу озера Тескоко. Предположительное время основания — 10-12 в н. э. Было покорено империей ацтеков, от которых владение поселением перешло к испанцам. 13 декабря 1527 Кортес основал в Койоакане Королевскую аудиенсию.
В районе Койоакан в 1907 году родилась (и прожила большую часть жизни) будущая художница Фрида Кало. Здесь же расположен её дом-музей.
В 1949 году в районе Койоакан начато строительство университетского городка Национального автономного университета.
После землетрясения в сентябре 1985 года в Койоакан переехал основанный Альфредо Гуати Рохо первый в мире музей акварели.