Название происходит от древнего города Карфаген (Картахена была основана карфагенянами, римляне называли её «Новый Карфаген»)[3].
Существуют надёжные доказательства доисторических поселений на всей территории муниципального образования Картахена, как, например, месторождение Лас-Амоладерас в Ла-Манге. По всему побережью сделано множество археологических находок, таких, как иберийское поселение возле Лос Ньетос, обломки финикийских кораблей, всё это служит доказательством интенсивной промышленной и торговой деятельности на всей территории Сиерра Минера.
В отношении города на месте существующей ныне Картахены наиболее древние упоминания отправляют нас к городу Мастиа, иберийскому и тартесскому поселению, упоминания о котором относятся к IV веку до н. э. и которое традиционно связывают с Картахеной.
Первое же точное упоминание о городском поселении относится к 227 году до н. э. и говорит о том, что карфагенский военачальник Гасдрубал Красивый основал город Карт Хадашт (Qart Hadasht, Новый Город), обеспечив таким образом контроль над богатыми минеральными месторождениями юго-востока. Карт Хадашт превратился в главную базу финикийского царства, основанного Ганнибалом в Испании, из этого города он отправился в знаменитый победный военный поход со слонами на Италию, перейдя через Альпы и начав в 218 году до н. э. Вторую Пуническую Войну.
В 209 году до н. э. Картахену захватил римский полководец Сципион Африканский (см. также Великодушие Сципиона). Город был переименован в Картаго Нова (Новый Карфаген), и превратился в один из важнейших городов римской республики в Испании. В 44 году до н. э. Картаго Нова был третьим после Таррако и Кордобы городом Испании, получившим статус римской Колонии и имя Colonia Vrbs Iulia Nova Carthago (C.V.I.N.C) и управляемой горожанами в соответствии с римским правом. В процессе романизации император Октавиан Август перестроил город, спонсировав строительство форума и монументального римского театра.
Около 425 года город был разграблен вандалами, шедшими на Африку. Город должен был отвечать на атаки вандалов и в 461 году император Майориан собрал в городе флот из 45 кораблей с намерением вторгнуться в северную Африку, вернуть отвоёванное вандалами и восстановить Римскую империю в прежних границах. Битва при Картахене закончилась большим поражением, римская армада была полностью разбита.