Река берёт начало в центральной части Эфиопского нагорья, течёт преимущественно на юг, впадает в озеро Рудольф. Высота истока — 1117[4] м над уровнем моря. Высота устья — 375[5] м над уровнем моря.
В горах долина Омо узкая, в низовьях сильно расширяется. Русло с резкими уклонами, порожистое. Максимальный расход воды — в период летних дождей. Основные притоки: Гибе и Годжэб.
Верховья дельты Омо лежат в Эфиопии, а низовья — в Кении, при этом к западу от неё находится тройная точка границы с Южным Суданом.
Правительством Эфиопии построены в бассейне реки каскада крупных гидроэлектростанций, который должен обеспечить столицу Эфиопии — Аддис-Абебу — бесперебойным энергоснабжением[6]. К работающим ГЭС Гибе I и Гибе II в 2016 году прибавилась ГЭС Gibe III мощностью 1870 МВт[7][8], а в 2021 году ГЭС Койса мощностью 2160 МВт[9][10].
В районе посёлка Кибиш на берегу реки Омо обнаружен археологический памятник в формации Омо-Кибиш, известный находками Омо I (упоминается как древнейший представитель Homo sapiens) и Омо II (Homo helmei)[11]. Осадочные толщи на западном берегу Омо делятся на 4 формации: Мурси, Нкалабонг, Усно, Шунгура[12].
Исследование аргоновым методом образцов из горизонта вулканических пеплов (тефры) KHS Tuff, который окончательно перекрывает часть формации Омо-Кибиш, содержащую окаменелость Омо I, позволило уточнить, что источником тефры KHS является игнимбрит горизонта Qi2 вулкана Шала (Shala), извержение которого в Главном эфиопском рифте произошло 233±22 тыс. лет назад[13][14].