Основана 26 октября 1997 года под названием «Партия регионального возрождения Украины». Официально зарегистрирована под этим названием 6 ноября 2000 года, регистрационное свидетельство № 939. В том же году объединилась с рядом других партий в Партию регионального возрождения «Трудовая солидарность Украины». Перерегистрирована под названием «Партия регионов» 21 марта 2001 года.
В период президентства Виктора Януковича (2010—2014), партийного лидера с 2003 года, являлась правящей партией, к 2012 году имевшей крупную (205/450) фракцию в Верховной Раде Украины и представительство почти во всех местных советах. В 27 региональных отделениях партии было зарегистрировано и работало свыше 11 600 партийных организаций[4], численность партии на октябрь 2009 года составляла несколько более 1 млн человек[5]. Председатель «Партии регионов» Николай Азаров в 2010—2014 годах занимал пост премьер-министра.
В ходе массовых многомесячных акций протеста Евромайдана, кульминацией которого стало самоустранение Виктора Януковича от должности президента, партия потеряла значительную часть своего политического влияния, к концу 2014 года фактически прекратив своё существование.
«Партия регионального возрождения Украины» под председательством городского головы Донецка Владимира Рыбака была создана 26 октября 1997 года[7]. Партия участвовала в парламентских выборах 1998 года (Верховную Раду III созыва), однако получила 0,9 % голосов (4 % барьер партия преодолела только в Черновицкой области[7]): представители ПРВУ были избраны в парламент по мажоритарным округам. 13 января 1998 года в Верховной Раде была создана фракция «Партия регионального возрождения Украины» (глава координационного совета — Геннадий Самофалов).
В 1999 году на ІІ съезде партии Владимир Рыбак был переизбран её председателем. На проходивших в том же году выборах Президента Украины ПРВУ поддержала кандидатуру действовавшего главы государства Леонида Кучмы, которому съезд рекомендовал активно содействовать развитию регионов Украины и придать русскому языку статус второго государственного[7]. В июне 1999 года «Партия регионального возрождения» вошла в состав избирательного блока «Наш выбор — Леонид Кучма!».