Как пишет хронист Сьеса де Леон: «Город Попайан основал и заселил капитан Себастьян де Белалькасар во имя императора дона Карлоса, нашего господина, властию аделантадо дона Франсиско Писарро, губернатора всего Перу, для Его Величества, в году 1536 от Р. Х.».
31 марта 1983 недалеко от города произошло землетрясение магнитудой 5,5[4]. Погибло до 300 человек, около 7500 были ранены, пострадало около 14000 строений, около 30000 человек остались без крова[5]. Ущерб превысил 500 млн долл. США[6].