Образованный в 1817 году Ришельевский лицей по общему уставу образовательных учений от 1828 года был разделён на 11 классов; к 1831 году сложилось разделение лицея на 7 гимназических (включая 1-й приготовительный) классов и 4 лицейских класса. По Уставу лицея от 29 мая 1837 года связь лицейских и гимназических классов осталась только в части управления их одними и теми же лицами, помещения их в одном здании и финансирования. Лицейские классы фактически стали отдельным учебным заведением, по составу и правилам весьма близким к университетам, а гимназические классы продолжили действовать на основании устава от 8 декабря 1828 года; в лицейских классах преподавали профессора, а в гимназических — учителя. В гимназических классах предлагалось изучать два иностранных языка из шести (в числе которых были новогреческий и итальянский), причём обязательным был французский язык. Число учащихся с каждым годом росло. Сначала, в 1839 году, были открыты параллельные отделения при 2, 3, 4 и 5 классах. В 1847 году число учащихся лицейской гимназии достигло 684 человек. В 1848 году в Одессе была открыта 2-я гимназия, куда были переведены все приходящие ученики. Пансионеры и полупансионеры были оставлены в лицейской гимназии, которая стала называться 1-й гимназией, но оставалась в структуре Ришельевского лицея. В результате, в 1-й гимназии оказалось 146 человек, а во 2-й — 474.
В 1863 году 1-я Одесская гимназия с пансионом была отделена от лицея и получила название Ришельевская гимназия, в память пожертвования бывшего одесского градоначальника дюка де-Ришельё на пользу просвещения[1]. Для размещения гимназии с пансионом с мая 1863 года по 1 сентября 1866 года был нанят «каменный дом в три этажа со всеми ему принадлежащими службами» графини Стенбок-Фермор, на углу Садовой и Торговой улиц. Обучение началось 16 августа 1863 года и первые два года существенных изменений в учебно-воспитательной части не произошло. С августа 1865 года гимназия стала работать по новому Уставу, по которому она стала классической: в основу образования была положена математика и древние классические языки (латинский и греческий); обязательным оставлено изучение новых языков — французского и немецкого. В 1865 году по недостатку средств был закрыт пансион, вследствие чего гимназия стала открытым заведением и число учеников в ней очень быстро увеличилось. Это улучшило финансовое положение и в 1870 году пансион был вновь открыт. В этом же году была учреждена должность почётного попечителя, которым был избран граф М. М. Толстой.
Будни гимназии изображены в автобиографических повестях Гарина-Михайловского «Детство Тёмы» и «Гимназисты».
В 1863 году первым исполняющим должность директора был назначен инспектор лицея Николай Иванович Белый, которого в том же году сменил Иосиф Григорьевич Шершеневич (преподаватель древних языков).