В I в. н. э. при императоре Веспасиане здесь были построены римское укреплённое поселение и пристань[1] (в дальнейшем — крепость и порт Сексагинта Приста). Крепость находилась на главной дороге из Сингидунума к дельте Дуная и Чёрному морю. В 250 году готы разрушили её, но в конце III века римляне её восстановили. В IV веке она была разрушена вновь (на этот раз — наступавшими с севера варварскими фракийскими племенами гетами). В IX—X вв. на руинах болгары возвели крепость и назвали её Русе. В XIII—XIV вв. город также назывался Гюргово или Йоргово в честь Святого Георгия Победоносца.
После османского завоевания в 1388 году, в XV веке поселение (в эпоху османского ига получившее название «Рущук») становится военно-административным и торговым центром Османской империи. В дальнейшем здесь была построена одна из стратегических турецких крепостей и Рущук (вместе с Силистрой, Варной и Шумлой) образовал так называемый «четырёхугольник» крепостей, которые разъединяли земли западной и восточной Болгарии и фланкировали операционные направления от Дуная к Балканам[1].
В ходе русско-турецкой войны 1806—1812 гг. русские войска после неудачного штурма 22 июля 1810 года и осады в сентябре 1810 года принудили турецкий гарнизон крепости Рущук к капитуляции[1].
22 июня 1811 года в 4 км южнее города произошло сражение между русской армией под командованием генерала М. И. Кутузова и турецкими войсками везира Ахмет-паши, русские войска артиллерийским огнем и контратаками отбили атаки турок и вынудили их к отходу[1].
В октябре 1811 года в районе Слободзеи (северо-западнее Рущука) Кутузов осуществил окружение турецкой армии[1].
В 1836 году Рущук стал центром Дунайского вилайета (простиравшегося от Варны и Тульчи до Софии и Ниша), здесь начало развиваться кораблестроение. В вилайете начал свои экономические эксперименты Мидхат-паша, мечтавший о модернизации Османской империи[2].