Город основал Хуан де Толоса. Уроженцем города был «последний конкистадор» Хуан де Оньяте. Название происходит от ацтекского названия одного из индейских народов — сакатекос, населявших данный регион. В конечном счёте, само слово zacatl означает сорт травы данного региона. Область, где росла эта трава, называлась Zacatlan, а её обитатели — Zacateca, во множественном числе на мексиканском испанском — Zacatecas.
Первые люди появились в данной области 10 000 лет назад, когда климат был влажнее и теплее, чем сейчас. В конце концов, в регионе стали доминировать чичимекские племена, такие как касканы, гуачичили, гуамары, уичоли, сакатеки и другие. Последние преобладали. Эти люди добывали серебро и другие металлы в этих горах ещё задолго до прихода европейцев.
Испанцы пришли в этот район через Гвадалахару. В 1540 г. Н. Гусман (Nuño de Guzmán) отправился из Мехико для завоевания Мичоакана и Халиско. Один из лейтенантов Гусмана, Кристобаль де Оньяте (Cristobal de Oñate), завоевал область вокруг Гвадалахары. Другой, Педро Альминдес (Pedro Almindes Chirinos Peralmindes), отправился исследовать земли на севере, взяв Сакатекас с неохотой, но не зная о богатстве его земли. Другие экспедиции уже привезли образцы пород свинца и серебра. В 1548 г. официально был основан форт для добычи полезных ископаемых и назван Шахты Богоматери Ремедиосской (Minas de Nuestra Señora de Remedios). Через два года здесь был открыт католический приход. В 1585 г. был объявлен городом и назван Очень Благородный и лояльный город Богородицы Сакатекасской (Muy Noble y Leal Ciudad de Nuestra Señora de Zacatecas), а также получил от короля Филиппа II свой герб. К концу XVI века город стал вторым по значению после Мехико. Во время мексиканской войны за независимость Сакатекас не видел крупных сражений, но здешние лидеры, такие как Виктор Росалес (Victor Rosales) и Хосе Мария Кос (José María Cos) были связаны с М. Идальго — лидером мексиканских повстанцев.