Северная часть провинции представляет собой равнину, в то время как южная часть покрыта холмами. Здесь же находятся невысокие горные хребты Сьерра-де-Амбаргаста (на юго-западе), Сьерра-де-Сумампа (на юге) и Сьерра-де-Квазьян (на западе) высотой максимально 800 м. Все три хребта относятся к горной системе Сьеррас-Пампеанас.
Климат — субтропический. Город Кампо-Галло на северо-востоке провинции относится к городам с самой высокой температурой в Южной Америке (47,3 ºС). Среднегодовая температура составляет 19 ºС в горных местностях на юге, и 23 ºС на северо-западе, летом 25-29 ºС, зимой 12-16 ºС. На западе провинции самой влажный климат с годовым количеством осадков 800 мм, на остальной территории зима сухая.
Географически провинция Сантьяго-дель-Эстеро относится к Гран-Чако и покрыта кустарниковой растительностью, так называемой «монте», состоящей из редких деревьев (прозопис и квебрахо), высоких кактусов и непроходимых колючих кустарников. Многие растения имеют съедобные плоды, которые собираются и используются местными жителями. Здесь много травы, на которой можно пасти коз, ослов и коров, но в целом, скотоводство в том объёме, в каком оно развито в пампасах, здесь невозможно. Почва содержит азот. На юге провинции есть солеварни. В «монте» водится много опасных животных: змей, пум, скорпионов, и промысловых: броненосцев, вискаша (длинношёрстные животные) и игуан.
Исконные жители провинции, диагуита и другие племена, жили в деревнях и занимались сельским хозяйством. Ко времени завоевания Южной Америки испанцами эти племена находились под влиянием культуры инков, выплачивая им дань. Инки населили Сантьяго-дель-Эстера народом, говорящем на кечуа, который вытеснял коренное население. Позднее этот народ смешался с испанскими переселенцами, таким образом, возникла новая культура, состоявшая из элементов обеих культур. До сих пор в провинции разговаривают на диалекте кечуа. Молодежь разговаривает на испанском языке, исключая отдалённые местности, но уроки в школах везде ведутся только на испанском. Существует мода называть учреждения, прежде всего социальные, на кечуа, но в целом этот язык относится к угрожаемым по исчезновению.
Сантьяго-дель-Эстеро называет себя самым древним городом Аргентины. Сантьяго был основан в 1553 году испанскими завоевателями, прибывшими из Перу. Позднее он стал важным пунктом на дороге из боливийских серебряных приисков в Рио-де-ла-Плата.
Сельскохозяйственная промышленность провинции Сантьяго-дель-Эстеро состоит, в основном, из выращивания хлопка, кукурузы, пшеницы, и овощей и сорго для внутреннего рынка.