До 1556 года являлся административным центром острова, в дальнейшем стал вторым по величине кубинским городом после Гаваны[2][3].
В бухте расположена крепость Сан-Педро-де-ла-Рока-дель-Морро. Окрестности Сантьяго-де-Куба популярны как место рекреационного дайвинга.
В 1817 году, по переписи, в городе проживали 26740 человек, из которых большинство составляли негры (10032 свободных и 7404 раба)[6]. Белых горожан в 1817 году было только 9302 человека[6].
В XVIII—XIX веках город был сильно разрушен от подземных толчков. Землетрясения были зафиксированы 14 октября 1800 года, 18 сентября 1826 года, в мае и июле 1842 года и 20 августа 1852 года. Некоторые землетрясения были почти бескровными: в 1826 году погибли трое[7], в августе 1852 года — двое[8].
В начале 1950х годов население города составляло 118 тыс. человек (с учётом пригородов — до 140 тыс. человек), он являлся вторым по значимости промышленным центром страны; здесь действовали табачные, фруктовоконсервные, а также небольшие кирпичные, текстильные, лесопильные, мыловаренные, металлообрабатывающие и судоремонтные предприятия[2][10].
26 июля 1953 года Фидель Кастро с группой революционеров напал на казармы Монкада, чтобы захватить арсенал, начав борьбу с Батистой[11].