Сан-Луис был основан в 1594 году. Однако из-за постоянных атак со стороны аборигенов испанцы вынуждены были покинуть город.
В 1596 году Сан-Луис был основан вторично под именем San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco (Сан Луис де Лоёла Нуэва Медина де Рио Секо).
В конце XIX века в население города составляло 7000 жителей. В 2001 году в городе насчитывалось 153 322 жителей.
Город лежит на высоте 762 метра над уровнем моря, в предгорьях Анд. Координаты города — 33°19’ южной широты и 66°21’ западной долготы.
Вокруг Сан-Луиса имеется множество окружённых горами местностей, обладающих уникальным курортным микроклиматом. Эти места характеризуются более сухим, по сравнению с Атлантическим побережьем, климатом и насыщенным кислородом воздухом.
В Сан-Луисе господствует субтропический полузасушливый климат. Летом стоит жаркая, а иногда и влажная погода, после нескольких дней изнуряющей жары случаются частые грозы. Зимой прохладные дни и холодные ночи. С вступлением холодных фронтов с юго-запада температура может резко упасть, а несколько раз за зиму среднесуточная температура воздуха не превышает 2…3 °C. Снег обычно выпадает 1 раз в год или каждые два года. В последние 10 лет снегопад наблюдался в 2000, 2001, 2005, 2007, 2008, 2009. В течение 2010 года, снег выпадал в центре города на: 15 июля, 3 августа, 2 и 3 сентября. Экстремальные температуры −10,5 °С и 41,7 °С соответственно.