Этот период связан с борьбой между отдельными ветвями потомства, которые, пользуясь перипетиями Столетней войны, пытались утвердить за собой сеньорию Гиз, занимавшую стратегическое положение между королевством Франции и Нидерландами, постепенно переходившими под власть герцогов Бургундии.
Претензии Люксембургского дома восходили к Ги де Шатильону, старшему брату Юга (Гуго) де Шатильона, сеньора де Гиза. Люксембурги считали, что Ги должен был бы наследовать Гиз вместо своего брата. И тогда Гиз переходил бы по наследству именно им. Жан Люксембургский, пользуясь поддержкой своих союзников — англичан, взял замок штурмом в 1425 г.
Шарль Анжуйский, младший брат Рене I Анжуйского, в 1440 предъявляет права на Гиз. Его шансы возрастают в связи с женитьбой в 1443 г. на Изабелле Люксембургской, сестре Луи. В итоге Карл VII передает ему Гиз, но Лотарингский дом, потомки Рене, требуют Гиз себе.
Рене II, герцог Лотарингский, внук Рене I д’Анжу, выдвинул свои права на Гиз ещё в 1480 году, после смерти своего деда. Он умер в 1508 году, передав все свои французские владения своему второму сыну, Клоду. Тот был соратником Франциска I при Мариньяне и добился подтверждения его владения графством Гиз Парижским парламентом в 1520 году.
После её смерти, в связи с прекращением мужского потомства старшей ветви дома Гизов, герцогство Гиз присоединяется к короне, позже оно передается потомкам Гизов, Бурбонам-Конде: