Это 62-й выход в космос, связанный с МКС, 34-й выход непосредственно из МКС, 16-й выход из российского модуля «Пирс».
Программой полёта предусмотрена стыковка корабля «Союз ТМА-6» с Международной космической станцией (МКС) и смена основного экипажа МКС. В момент старта «Союза ТМА-6» на МКС находится 10-й основной экипаж — Лерой Чиао и Салижан Шарипов. 11-й основной экипаж МКС — Сергей Крикалёв и Джон Филипс работали на МКС до 11 октября 2005 года.
Космонавт Европейского космического агентства (ЕКА) Роберто Виттори проводил на МКС исследования и эксперименты в течение 10 суток и вернулся на Землю вместе с экипажем МКС-10 на корабле «Союз ТМА-5».
Во время пребывания на МКС Сергей Крикалёв и Джон Филипс проводили различные научные исследования и эксперименты, поддерживали МКС в рабочем состоянии, осуществили выход в открытый космос из российского модуля «Пирс», приняли и разгрузили два грузовых космических корабля «Прогресс», встретили на орбите американский шаттл «Дискавери» STS-114.
19 июля была произведена перестыковка корабля «Союз ТМА-6» от модуля «Пирс» к функционально-грузовому блоку «Заря». Планировавшийся на июль полёт второго шаттла Атлантис STS-121 не состоялся.
Сергей Крикалёв первым из советско-российским космонавтов совершил шестой космический полёт. 16 августа Сергей Крикалёв превысил рекорд суммарного пребывания в космосе, который принадлежал российскому космонавту Сергею Авдееву и равнялся 747 суток 14 часов 12 минут. После приземления суммарное время пребывания в космосе Сергея Крикалёва составило 803 суток 9 часов 39 минуты. Несмотря на эти достижения, за свой 6 полет Сергей Крикалёв не получил ни одной правительственной награды.