Стерн родился в пригороде Бетесды, в еврейской семье, его родители — социальные работники; младший брат — телесценарист Дэвид М. Стерн[2]. Во время обучения в высшей школе участвовал в нескольких театральных постановках; на одном из Шекспировских фестивалей в Вашингтоне привлекался статистом в постановку «Укрощение строптивой» с участием Гленн Клоуз[3]. На последнем курсе бросил высшую школу и уехал в Нью-Йорк, где изучал актёрское искусство, а потом участвовал в театральных постановках на Бродвее. Дебют в кино — роль Сирила в оскароносной комедии Питера Йетса «Уходя в отрыв» (1979 год).
Наиболее известен по комедийным и приключенческим ролям, занимается также озвучиванием мультфильмов. В качестве режиссёра снял несколько серий популярного молодёжного сериала «Чудесные годы» (1988—1993). В этом же сериале участвовал в качестве закадрового рассказчика. Начиная с 1979 года сыграл более 70 ролей в кино и на телевидении, но весь мир знает его благодаря роли бандита Марва в фильмах «Один дома» и «Один дома 2».
С 1980 года женат на Лори Мэйттос. У него две дочери, Элла и Софи, и сын Генри, который с 2016 года избран в сенат штата Калифорния.
В 2010 году в реалити-шоу англ. Celebrity Ghost Stories Дэниел Стерн заявил, что в 1980 году, во время своего медового месяца, он посещал английскую деревню Вайдкомб-Мур и ощутил там сильное влияние сверхъестественных сил и по его мнению все местные жители являются призраками с Великой грозы 1638 года[4]. В ответ на это неоднозначное заявление на официальном сайте деревни[5] появилась страница, озаглавленная «Вайдкомб — город-призрак?»[6].