Актёрский дебют Уильяма Сэдлера состоялся на сцене нью-йоркского театра. В конце 1970-х — начале 1980-х годов он сыграл несколько ролей в телевизионных фильмах и сериалах. Небольшая второстепенная роль была поручена Сэдлеру в комедии 1982 года «Мошенничество» с Джином Уайлдером. В боевике «Смерти вопреки» Сэдлер сыграл сенатора Вернона Трента, противника Мейсона Сторма, которого сыграл Стивен Сигал. В боевике 1990 года «Крепкий орешек 2» Сэдлеру досталась роль полковника Стюарта, противостоящего главному герою Джону Макклейну в исполнении Брюса Уиллиса. В триллере 1990 года «Игра с огнём» Денниса Хоппера с участием Дона Джонсона и Вирджинии Мэдсен Уильям Сэдлер исполнил роль Фрэнка Саттона.
В 1992 году Уильям Сэдлер получил кинопремию «Сатурн» за роль Грима Рипера в комедии «Новые приключения Билла и Теда», где его партнёром стал Киану Ривз. В научно-фантастической комедии 1993 года «Уроды» Сэдлер сыграл одну из главных ролей. В фильме ужасов «Непристойное поведение» партнёрами Сэдлера стали Джеймс Марсден и Кэти Холмс. В 1998—1999 годах Сэдлер снялся в нескольких эпизодах сериала «Звёздный путь: Глубокий космос 9» в роли одиозного Лютера Слоана.
Также известен тем, что наряду с актерами Джеффри ДеМанном и Брайаном Либби снялся в трёх фильмах Фрэнка Дарабонта, снятых по произведениям Стивена Кинга («Побег из Шоушенка» 1994 год, «Зелёная миля» 1999 год и «Мгла», 2007 год).
С 1977 года Уильям Сэдлер женат на актрисе Марни Джоан Бакст (англ. Marni Joan Bakst), у них один ребёнок.