Находится в центре города и является одной из старейших его улиц. Ранее называлась Казанская улица.[2] Первое упоминание о ней датируется 28 декабря 1784 года в архивах крепости Дмитрия Донского.[3] По состоянию на 1840—1850 годы в городе было 14 улиц: 6 продольных и 8 поперечных, среди которых и Казанская.[3]
На первом плане города Ростова за 1811 год в бывшем Солдатском форштадте крепости на пересечении Казанской улицы (ул. Серафимовича) и Казанского (теперь Газетного) переулка указана церковь, которая к тому времени становится каменным храмом. История Казанской церкви — одной из первых церквей в Ростовской крепости уходит к 1760 году. Тогда это была однопрестольная ещё деревянная церковь. Этот храм, освященный во имя Казанской иконы Божьей Матери, 1805 года становится трехпрестольным. Казанскую церковь, давшую название улице и переулку города, разрушили в 1931 году. На её фундаменте соорудили школу № 39, которая в 1936 году открыла двери для первых учеников. Во время войны здание школы использовалось по госпиталь.
Берёт начало от Доломановского переулка и проходит параллельно улице Большой Садовой до Ворошиловского проспекта.
На улице Серафимовича была расположена библиотека им. К. Маркса, где хранилось наибольшее в области собрание книг писателя, многочисленные газеты и журналы с его произведениями. Здесь же построены в годы Советской власти здания 39-й и 55-й школ. В здании, где апреле 1918 года заседал I съезд Советов Донской республики, располагался до конца XX века театр музыкальной комедии.
Здание построено в 1880-е годы предположительно по проекту архитектора Н. А. Дорошенко в стиле эклектика. Дом строился в 1884—1890 годах на средства ростовского купца Семёна Ивановича Великанова для его дочери Пелагеи. В особняке насчитывалось 28 комнат и фонтан во дворе.
Здание двухэтажное с подвалом и одноэтажным крылом. Восточная часть здания имеет двухъярусный декоративный портик с треугольным фронтоном. Аттик над зданием украшен тумбами. На крайних тумбах ранее стояли декоративные вазы. Центральная тумба украшена пальметой. Здание имеет единый антаблемент из карниза с сухариками и зубчиками, фриза выполнена с триглифами. Простенки окон между пилястрами портика оформлены малыми ионическими пилястрами на первом этаже и тосканскими пилястрами на втором этаже. Над парадным входом выполнена лоджия фланкированная тосканскими колоннами.