Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с 18-гидроксилазы )
Перейти к навигации Перейти к поиску
CYP11B2
Альдостеронкомплексдезоксикортикостерон.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск человеческого UniProt: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4DVQ , 4FDH , 4ZGX

Идентификаторы
ПсевдонимыCYP11B2 , ALDOS, CPN2, CYP11B, CYP11BL, CYPXIB2, P-450C18, P450C18, P450aldo, цитохром P450, семейство 11, член подсемейства B 2
Внешние идентификаторыOMIM : 124080 MGI : 88583 HomoloGene : 106948 GeneCards : CYP11B2
Номер ЕС1.14.15.4
Расположение гена ( человек )
Хромосома 8 (человек)
Chr.Хромосома 8 (человек) [1]
Хромосома 8 (человек)
Геномное расположение CYP11B2
Геномное расположение CYP11B2
Группа8q24.3Начинать142 910 559 п.н. [1]
Конец142 917 843 п.н. [1]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE CYP11B2 214630 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• ион железа связывания
• кортикостерон 18-монооксигеназная активность
• иона металла связывания
• монооксигеназы активности
• гем связывание
• оксидоредуктазы активности, действуя на спаренных донорах, с включением или восстановлением молекулярного кислорода
• оксидоредуктазы активности
• стероида 11-беты-монооксигеназой активности
• стероидных гидроксилазы Мероприятия
Сотовый компонент• митохондриальная мембрана
• мембрана
• митохондрия
• внутренняя мембрана митохондрий
Биологический процесс• липидного обмен
• альдостерон биосинтетического процесс
• кортизол биосинтетический процесс
• С21-стероидный гормон биосинтетического процесс
• клеточный ответ на гормон стимула
• калий ионного гомеостаз
• минералокортикоиды биосинтетического процесс
• регулирование объема крови с почечным альдостероном
• почечной водой гомеостаз
• стерин процесс обмена веществами
• натрий ионный гомеостаз
• клеточный ответ на ион калия
• стероидных процесс биосинтеза
• стероидных процесс обмена веществ
• глюкокортикоидов процесс биосинтеза
• метаболический процесс холестерина
• клеточный ответ на раздражитель пептидного гормона
• метаболический процесс кортизола
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1585

110115

Ансамбль

ENSG00000179142

ENSMUSG00000075604

UniProt

P19099

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_000498

NM_001033229

RefSeq (белок)

NP_000489

н / д

Расположение (UCSC)Chr 8: 142.91 - 142.92 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Альдостерон-синтаза , также называемая стероид-18-гидроксилазой , кортикостерон-18-монооксигеназой или P450C18 , представляет собой фермент цитохрома P450 стероид- гидроксилазы, участвующий в биосинтезе минералокортикоидного альдостерона и других стероидов. Фермент катализирует последовательное гидроксилирование стероидной угловой метильной группы у C18 после начального 11β-гидроксилирования (фермент обладает активностью стероид-18-гидроксилазы, а также активностью стероид-11-бета-гидроксилазы). Он кодируется геном CYP11B2 у человека.

Альдостеронсинтаза представляет собой белок , который экспрессируется только в клубочковой [4] в коре надпочечников и в основном регулируется ренин-ангиотензиновую систему . [5] Это единственный фермент, способный синтезировать альдостерон в организме человека, и он играет важную роль в балансе электролитов и артериальном давлении . [6]

Генетика [ править ]

Альдостерон-синтаза кодируется на хромосоме 8q 22 [4] геном CYP11B2. [4] Ген содержит 9 экзонов и охватывает примерно 7000 пар оснований ДНК. [4] CYP11B2 тесно связан с CYP11B1 . Два гена демонстрируют 93% гомологии друг с другом и оба кодируются на одной хромосоме. [7] Исследования показали, что ионы кальция активируют факторы транскрипции на CYP11B2 посредством четко определенных взаимодействий в 5'-фланкирующей области CYP11B2. [4]

Альдостерон-синтаза является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450. [8] Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина , стероидов и других липидов .

Функция [ править ]

Альдостерон-синтаза - это фермент, который обладает активностью стероид-18-гидроксилазы, а также активностью стероид-11-бета-гидроксилазы. Активность 18-гидроксилазы заключается в катализе последовательных гидроксилирований стероидной угловой метильной группы по C18.

В то время как стероид 11β-гидроксилаза (кодируемая геном CYP11B1 ) катализирует гидроксилирование только в положении 11 бета (в основном 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола), альдостерон-синтаза (кодируемая геном CYP11B2 ) катализирует синтез альдостерона из дезоксикортикостерона, который последовательно перерабатывает требует гидроксилирования в положениях 11 бета и 18 и окисления в положении 18. [9]

Предполагается, что адренокортикотропный гормон играет роль в регуляции альдостерон-синтазы, вероятно, за счет стимуляции синтеза 11-дезоксикортикостерона, который является исходным субстратом ферментативного действия альдостерон-синтазы. [10]

Схема ренин-ангиотензиновой системы, показывающая активность альдостерона справа

Метаболизм [ править ]

Биосинтетический путь альдостерона, начиная с прогестерона

Альдостерон-синтаза превращает 11-дезоксикортикостерон в кортикостерон , в 18-гидроксикортикостерон и, наконец, в альдостерон :

  • 11-дезоксикортикостерон

  • Кортикостерон

  • 18-гидроксикортикостерон

  • Альдостерон

В метаболизме человека биосинтез альдостерона во многом зависит от метаболизма холестерина . Холестерин метаболизируется так называемым ранним путем синтеза альдостерона [11] и представляет собой гидроксилированный (20R, 22R) -дигидроксихолестерин, который затем метаболизируется как прямой предшественник прегненолона . Затем прегненолон может идти по одному из двух путей, которые включают метаболизм прогестерона или биосинтез тестостерона и эстрадиола . Альдостерон синтезируется путем метаболизма прогестерона .

В потенциальном случае, когда альдостерон-синтаза не метаболически активна, в организме накапливается 11-дезоксикортикостерон . Это увеличивает задержку соли, что приводит к усилению гипертонии . [12]

Субстраты [ править ]

Альдостерон-синтаза проявляет различную каталитическую активность при метаболизме своих субстратов. [6] Вот некоторые из субстратов, сгруппированных по каталитической активности фермента:

  • сильный: [6] [13]
    • 11-дезоксикортикостерон на кортикостерон [14] и альдостерон ; [13]
  • средний: [6] [13]
    • От 11-дезоксикортизола до 18-гидроксикортизола [15] [16] и кортизола ; [13]
  • слабый: [6] [13]
    • прогестерон до 11β-гидроксипрогестерона , [13]
    • тестостерон на 18-гидрокситестостерон [17] и 11β-гидрокситестостерон , [13]
    • андростендион (к 11β-гидроксиандростендиону [13] и 18-гидроксиандростендиону [ требуется проверка ] );
  • очень слабый: [6]
    • кортикостерон ,
    • кортизол в 18-гидроксикортизол , [18]
    • 18-гидрокси-11-дезоксикортикостерон ,
    • 21-гидроксипрегненолон .

Дефицит метилоксидазы [ править ]

Недостаток метаболически активной альдостерон-синтазы приводит к недостаточности кортикостерон-метилоксидазы I и II типа. Дефицит клинически характеризуется потерей солей, недостаточностью роста и задержкой роста. [19] Неактивные белки вызваны аутосомно-рецессивным наследованием дефектных генов CYP11B2, в которых генетические мутации нарушают ферментативную активность альдостерон-синтазы. [19] Недостаточная активность альдостерон-синтазы приводит к нарушению биосинтеза альдостерона, в то время как кортикостерон в клубочковой зоне.чрезмерно продуцируется как при дефиците кортикостерон-метилоксидазы I, так и II типа. Оба дефицита кортикостерон-метилоксидазы разделяют этот эффект, однако тип I вызывает общий дефицит 18-гидроксикортикостерона, в то время как тип II вызывает его избыточное производство. [19]

Ферментативное ингибирование [ править ]

Ингибирование альдостерон-синтазы в настоящее время исследуется в качестве лекарственного средства для лечения гипертонии , сердечной недостаточности и почечных заболеваний . [20] Деактивация ферментативной активности снижает концентрацию альдостерона в плазме и тканях, что снижает зависимые от минералокортикоидных рецепторов и независимые эффекты в сердечно-сосудистых и почечных органах-мишенях. [20] Ингибирование показало снижение концентрации альдостерона в плазме и моче на 70-80%, быструю коррекцию гипокалиемии , умеренное снижение артериального давления и повышение активности ренина в плазме у пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия. [20]Текущие медицинские исследования сосредоточены на синтезе ингибиторов альдостерон-синтазы второго поколения для создания идеально селективного ингибитора, поскольку текущий перорально вводимый LCl699 оказался неспецифичным по отношению к альдостерон-синтазе. [20]

См. Также [ править ]

  • Стероидогенный фермент
  • Гипоальдостеронизм
  • Глюкокортикоидный излечимый альдостеронизм

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000179142 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ a b c d e Bassett MH, White PC, Rainey WE (март 2004 г.). «Регуляция экспрессии альдостерон-синтазы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 217 (1–2): 67–74. DOI : 10.1016 / j.mce.2003.10.011 . PMID 15134803 . S2CID 43133280 .  
  5. ^ Питер M, Dubuis JM, Sippell WG (1999). «Расстройства дефицита альдостерон-синтазы и стероид-11бета-гидроксилазы». Гормональные исследования . 51 (5): 211–22. DOI : 10.1159 / 000023374 . PMID 10559665 . S2CID 24182379 .  
  6. ^ Б с д е е Strushkevich N, Гилеп А.А., Shen L, Арроусмит CH, Edwards М., Усанов С.А., Парк HW (февраль 2013 г. ). «Структурное понимание специфичности субстрата альдостерон-синтазы и целевого ингибирования» . Молекулярная эндокринология . 27 (2): 315–24. DOI : 10.1210 / me.2012-1287 . PMC 5417327 . PMID 23322723 .  
  7. ^ Морне E, Dupont J, Витек A, White PC (декабрь 1989). «Характеристика двух генов, кодирующих человеческий стероид 11 бета-гидроксилазу (P-450 (11) бета)» . Журнал биологической химии . 264 (35): 20961–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 30030-4 . PMID 2592361 . 
  8. ^ "CYP11B2" . Проверено 17 сентября 2013 года .
  9. ^ Паско L, Curnow KM, Слуцкер L, Реслер A, White PC (июнь 1992). «Мутации в гене человеческого CYP11B2 (альдостерон-синтазы), вызывающие дефицит кортикостерон-метилоксидазы II» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 4996–5000. Bibcode : 1992PNAS ... 89.4996P . DOI : 10.1073 / pnas.89.11.4996 . ЧВК 4921 . PMID 1594605 .  
  10. ^ Коричневый RD, Strott CA, Liddle GW (июнь 1972). «Сайт стимуляции биосинтеза альдостерона ангиотензином и калием» . Журнал клинических исследований . 51 (6): 1413–8. DOI : 10.1172 / JCI106937 . PMC 292278 . PMID 4336939 .  
  11. Перейти ↑ Williams GH (январь 2005 г.). «Биосинтез альдостерона, регуляция и классический механизм действия». Обзоры сердечной недостаточности . 10 (1): 7–13. DOI : 10.1007 / s10741-005-2343-3 . PMID 15947886 . S2CID 19588366 .  
  12. ^ "CYP11B1" . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США. Сентябрь 2013 г.
  13. ^ a b c d e f g h van Rooyen D, Gent R, Barnard L, Swart AC (апрель 2018 г.). «Метаболизм 11β-гидроксипрогестерона и 11-кетопрогестерона в 11-кетодигидротестостерон in vitro на заднем пути». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 178 : 203–212. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2017.12.014 . PMID 29277707 . S2CID 3700135 .  
  14. ^ Бассетт MH, White PC, Рейни WE (март 2004). «Регуляция экспрессии альдостерон-синтазы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 217 (1–2): 67–74. DOI : 10.1016 / j.mce.2003.10.011 . PMID 15134803 . S2CID 43133280 .  
  15. ^ Кредиторы JW, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE (январь 2018). «ДИАГНОСТИКА ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: 18-оксокортизол и 18-гидроксикортизол: есть ли клиническое применение этих стероидов?» . Европейский журнал эндокринологии . 178 (1): R1 – R9. DOI : 10,1530 / EJE-17-0563 . PMC 5705277 . PMID 28904009 .  
  16. ^ Freel Е.М., Shakerdi Л.А., Фрил EC, Уоллес М., Дэвис E, Fraser R, Коннелл JM (сентябрь 2004). «Исследования происхождения циркулирующих 18-гидроксикортизола и 18-оксокортизола у нормальных людей» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (9): 4628–33. DOI : 10.1210 / jc.2004-0379 . PMC 1283128 . PMID 15356073 .  
  17. Перейти ↑ Lisboa BP, Gustafsson JA (июнь 1969). «Биосинтез 18-гидрокситестостерона в печени плода человека». Европейский журнал биохимии . 9 (3): 402–5. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1969.tb00622.x . PMID 4307594 . 
  18. ^ Накамура Y, Ямадзаки Y, Тэдзука Y, Сато М, Н Sasano (ноябрь 2016). «Экспрессия CYP11B2 в адренокортикальной аденоме, продуцирующей альдостерон: регулирующие механизмы и клиническое значение» . Журнал экспериментальной медицины Тохоку . 240 (3): 183–190. DOI : 10.1620 / tjem.240.183 . PMID 27853054 . 
  19. ^ a b c Питер М., Фаваз Л., Drop SL, Visser HK, Sippell WG (ноябрь 1997 г.). «Наследственный дефект биосинтеза альдостерона: дефицит альдостерон-синтазы 1964-1997». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (11): 3525–8. DOI : 10,1210 / jc.82.11.3525 . PMID 9360501 . 
  20. ^ a b c d Азизи М., Амар Л., Менар Дж. (январь 2013 г.). «Ингибирование альдостерон-синтазы у людей» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 28 (1): 36–43. DOI : 10,1093 / NDT / gfs388 . PMID 23045428 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хельмберг А. (август 1993 г.). «Гены-близнецы и эндокринные заболевания: гены CYP21 и CYP11B». Acta Endocrinologica . 129 (2): 97–108. DOI : 10,1530 / acta.0.1290097 . PMID  8372604 .
  • Slight SH, Джозеф Дж., Ганджам В.К., Вебер К.Т. (июнь 1999 г.). «Внеадреналовые минералокортикоиды и сердечно-сосудистая ткань». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 31 (6): 1175–84. DOI : 10,1006 / jmcc.1999.0963 . PMID  10371693 .
  • Стоуассер М., Гунасекера Т.Г., Гордон Р.Д. (декабрь 2001 г.). «Семейные разновидности первичного альдостеронизма». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 28 (12): 1087–90. DOI : 10.1046 / j.1440-1681.2001.03574.x . PMID  11903322 . S2CID  23091842 .
  • Падманабхан Н., Падманабхан С., Коннелл Дж. М. (декабрь 2000 г.). «Генетическая основа сердечно-сосудистых заболеваний - ренин-ангиотензин-альдостероновая система как парадигма» . Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 1 (4): 316–24. DOI : 10,3317 / jraas.2000.060 . PMID  11967817 .
  • Лифтон Р.П., Длухи Р.Г., Пауэрс М., Рич Г.М., Гуткин М., Фалло Ф. и др. (Сентябрь 1992 г.). «Наследственная гипертензия, вызванная дупликациями химерных генов и эктопической экспрессией альдостерон-синтазы». Генетика природы . 2 (1): 66–74. DOI : 10.1038 / ng0992-66 . PMID  1303253 . S2CID  975796 .
  • Мицуучи Ю., Кавамото Т., Наики Ю., Мияхара К., Тода К., Курибаяси И. и др. (Январь 1992 г.). «Врожденно дефектный биосинтез альдостерона у людей: участие точечных мутаций гена P-450C18 (CYP11B2) у пациентов с дефицитом CMO II». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 182 (2): 974–9. DOI : 10.1016 / 0006-291X (92) 91827-D . PMID  1346492 .
  • Паско Л., Керноу К.М., Слуцкер Л., Коннелл Дж. М., Шпайзер П. У., Нью-Мичиган, Белый ПК (сентябрь 1992 г.). «Гиперальдостеронизм, подавляемый глюкокортикоидами, является результатом гибридных генов, созданных в результате неравных кроссоверов между CYP11B1 и CYP11B2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (17): 8327–31. Bibcode : 1992PNAS ... 89.8327P . DOI : 10.1073 / pnas.89.17.8327 . PMC  49911 . PMID  1518866 .
  • Паско Л., Курноу К.М., Слуцкер Л., Рёслер А., White PC (июнь 1992 г.). «Мутации в гене человеческого CYP11B2 (альдостерон-синтазы), вызывающие дефицит кортикостерон-метилоксидазы II» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 4996–5000. Bibcode : 1992PNAS ... 89.4996P . DOI : 10.1073 / pnas.89.11.4996 . PMC  49215 . PMID  1594605 .
  • Кавамото Т., Мицуучи Ю., Тода К., Йокояма Ю., Мияхара К., Миура С. и др. (Февраль 1992 г.). «Роль стероид-11-бета-гидроксилазы и стероид-18-гидроксилазы в биосинтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов у человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (4): 1458–62. Bibcode : 1992PNAS ... 89.1458K . DOI : 10.1073 / pnas.89.4.1458 . PMC  48470 . PMID  1741400 .
  • Curnow KM, Tusie-Luna MT, Pascoe L, Natarajan R, Gu JL, Nadler JL, White PC (октябрь 1991 г.). «Продукт гена CYP11B2 необходим для биосинтеза альдостерона в коре надпочечников человека» . Молекулярная эндокринология . 5 (10): 1513–22. DOI : 10.1210 / Менд-5-10-1513 . PMID  1775135 .
  • Кавайното Т., Мицуучи Ю., Охниши Т., Итикава Ю., Йокояма Ю., Сумимото Н. и др. (Ноябрь 1990 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК человеческого цитохрома P-450aldo в связи с первичным альдостеронизмом». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 173 (1): 309–16. DOI : 10.1016 / S0006-291X (05) 81058-7 . PMID  2256920 .
  • Mornet E, Dupont J, Vitek A, White PC (декабрь 1989 г.). «Характеристика двух генов, кодирующих человеческий стероид 11 бета-гидроксилазу (P-450 (11) бета)» . Журнал биологической химии . 264 (35): 20961–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 30030-4 . PMID  2592361 .
  • Марцев С.П., Чащин В.Л., Ахрем А.А. (февраль 1985 г.). «[Реконструкция и исследование мультиферментной системы с помощью 11 стероидов бета-гидроксилазы]». Биохимия . 50 (2): 243–57. PMID  3872685 .
  • Шизута Ю., Кавамото Т., Мицуучи Ю., Мияхара К., Рёслер А., Улик С., Имура Х. (январь 1995 г.). «Врожденные ошибки биосинтеза альдостерона у человека». Стероиды . 60 (1): 15–21. DOI : 10.1016 / 0039-128X (94) 00023-6 . PMID  7792802 . S2CID  23433739 .
  • Мицуучи Ю., Кавамото Т., Мияхара К., Улик С., Мортон Д.Х., Наики Ю. и др. (Февраль 1993 г.). «Врожденно дефектный биосинтез альдостерона у людей: инактивация гена P-450C18 (CYP11B2) из-за делеции нуклеотидов у пациентов с дефицитом CMO I». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 190 (3): 864–9. DOI : 10.1006 / bbrc.1993.1128 . PMID  8439335 .
  • Фарделла К.Э., Родригес Х., Монтеро Дж., Чжан Дж., Виньоло П., Рохас А. и др. (Декабрь 1996 г.). «Генетическая изменчивость P450c11AS у чилийских пациентов с гипертензией с низким содержанием ренина». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 81 (12): 4347–51. DOI : 10,1210 / jc.81.12.4347 . PMID  8954040 .
  • Номото С., Масса Дж., Митани Ф., Ишимура Й., Мияхара К., Тода К. и др. (Май 1997 г.). «Дефицит CMO I, вызванный точечной мутацией в экзоне 8 гена CYP11B2 человека, кодирующего стероид-18-гидроксилазу (P450C18)». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 234 (2): 382–5. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6651 . PMID  9177280 .
  • Taymans SE, Pack S, Pak E, Torpy DJ, Zhuang Z, Stratakis CA (март 1998 г.). «Человеческий CYP11B2 (альдостерон-синтаза) отображается на хромосоме 8q24.3» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (3): 1033–6. DOI : 10,1210 / jc.83.3.1033 . PMID  9506770 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Альдостерон + синтаза в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Расположение генома человека CPN2 и страница сведений о гене CPN2 в браузере генома UCSC .
  • Расположение генома человека CYP11B2 и страница сведений о гене CYP11B2 в браузере генома UCSC .

Раздел: цитохром P450