 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название IUPAC (1 S , 3a S , 3b R , 9b S , 11a S ) -11a-Метил-2,3,3a, 3b, 4,5,9b, 10,11,11a-декагидро-1 H -циклопента [ a ] фенантрен-1,7,8-триол | |
| Другие имена 2-ОНЕ2; Эстра-1,3,5 (10) -триен-2,3,17β-триол | |
| Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.160.393  |
PubChem CID | |
| UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
| Характеристики | |
| С 18 Н 24 О 3 | |
| Молярная масса | 288,387 г · моль -1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
| Ссылки на инфобоксы | |
2-Hydroxyestradiol ( 2-OHE2 ), также известные как эстр-1,3,5 (10) -триен-2,3,17β-триол , является эндогенным стероид , катехол эстрогенов и метаболит из эстрадиола , а также Позиционный изомер из эстриола . [1]
Биосинтез [ править ]
Превращение эстрадиола в 2-гидроксиэстрадиол является основным метаболическим путем эстрадиола в печени . [1] CYP1A2 и CYP3A4 являются основными ферментами, катализирующими 2-гидроксилирование эстрадиола. [1] Превращение эстрадиола в 2-гидроксиэстрадиол также было обнаружено в матке , груди , почках , головном мозге и гипофизе , а также в плаценте и может аналогичным образом опосредоваться ферментами цитохрома P450 . [1]Хотя эстрадиол широко превращается в 2-гидроксиэстрадиол, циркулирующие уровни 2-гидроксиэстрадиола и уровни 2-гидроксиэстрадиола в различных тканях очень низкие. [1] Это может быть из - за быстрое сопряжение (O - метилирование , глюкуронирование , сульфирование ) 2-hydroxyestradiol с последующим мочевыделительной экскрецией . [1]
Биологическая активность [ править ]
Эстрогенная активность [ править ]
2-Гидроксиэстрадиол имеет примерно 7% и 11% сродства эстрадиола к рецепторам эстрогена (ER) ERα и ERβ соответственно. [2] Он отделяется от рецепторов эстрогена быстрее, чем эстрадиол. [3] Стероид очень слабо эстрогенен и способен противодействовать эстрогенным эффектам эстрадиола, что указывает на то, что его внутренняя активность в отношении рецептора эстрогена меньше, чем у эстрадиола, и, следовательно, он обладает профилем селективного модулятора рецептора эстрогена. . [1]Он проявляет эстрогенную активность в отношении клеток рака груди человека . [4] В дополнение к его активности в ядерных ER, 2-гидроксиэстрадиол является антагонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) (100–1000 мкМ). [5]
| Эстроген | ER RBA (%) | Масса матки (%) | Утеротрофия | Уровни ЛГ (%) | ГСПГ РБА (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Контроль | - | 100 | - | 100 | - |
| Эстрадиол | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12–19 | 100 |
| Estrone | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
| Эстриол | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8–18 | 3 |
| Эстетрол | 0,5 ± 0,2 | ? | Неактивный | ? | 1 |
| 17α-эстрадиол | 4,2 ± 0,8 | ? | ? | ? | ? |
| 2-гидроксиэстрадиол | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + b | 31–61 | 28 год |
| 2-метоксиэстрадиол | 0,05 ± 0,04 | 101 | Неактивный | ? | 130 |
| 4-гидроксиэстрадиол | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
| 4-метоксиэстрадиол | 1,3 ± 0,2 | 260 | ++ | ? | 9 |
| 4-фторэстрадиол а | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
| 2-гидроксиэстрон | 1,9 ± 0,8 | 130 ± 9 | Неактивный | 110–142 | 8 |
| 2-метоксиэстрон | 0,01 ± 0,00 | 103 ± 7 | Неактивный | 95–100 | 120 |
| 4-гидроксиэстрон | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 год |
| 4-метоксиэстрон | 0,13 ± 0,04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
| 16α-гидроксиэстрон | 2,8 ± 1,0 | 552 ± 42 | +++ | 7–24 | <0,5 |
| 2-гидроксиэстриол | 0,9 ± 0,3 | 302 | + b | ? | ? |
| 2-метоксиэстриол | 0,01 ± 0,00 | ? | Неактивный | ? | 4 |
| Примечания: значения являются средними ± стандартное отклонение или диапазон. ER RBA = относительное сродство связывания с рецепторами эстрогена цитозоля матки крысы . Масса матки = процентное изменение влажной массы матки крыс с удаленными яичниками через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг / час с помощью подкожно имплантированных осмотических насосов . Уровни ЛГ = уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня у овариэктомированных крыс после 24-72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: a = синтетический (т. Е. Не эндогенный ). b = Атипичный утеротрофический эффект, достигающий плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола линейно продолжается до 72 часов). Источники: см. Шаблон. | |||||
Катехоламинергическая активность [ править ]
2-Гидроксиэстрадиол является катехол- эстрогеном и в этом отношении имеет некоторое структурное сходство с катехоламинами дофамином , норадреналином (норадреналином) и адреналином (адреналином). [6] В соответствии с этим было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол взаимодействует с системами катехоламинов. [6] Известно, что стероид конкурирует с катехоламинами за связывание с катехол-O-метилтрансферазой и тирозингидроксилазой, а также за прямое и конкурентное ингибирование этих ферментов . [6] [7] Кроме того, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол замещаетспиперон от рецептора D 2 примерно с 50% сродства дофамина, тогда как эстрадиол, эстрон и эстриол и их другие 2- гидроксилированные и 2- метоксилированные производные показали только слабое или незначительное ингибирование. [6] Кроме того, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол связывается с α 1 -адренергическим рецептором с чуть более чем половиной сродства норадреналина . [8] Однако, хотя это сродство сравнимо с сродством дофамина и норадреналина, они, тем не менее, находятся в двузначном микромолярном выражении.классифицировать. [6] [8]
Было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол увеличивает секрецию пролактина при внутривенном введении женщинам. [9] Было отмечено, что это может быть связано с связыванием 2-гидроксиэстрадиола и противодействием рецептору D 2 . [9] Однако исследователи возражали против этой возможности, потому что она была отложена (на несколько часов) и имела относительно небольшую величину, тогда как установленные антагонисты рецептора D 2 быстро вызывают заметное повышение уровня пролактина. [9] Исследователи также возражали против возможности того, что это было связано с ингибированием биосинтеза дофамина 2-гидроксиэстрадиолом, поскольку 2-гидроксиэстрон, который ингибирует тирозингидроксилазу аналогично 2-гидроксиэстрадиолу, не показал такого увеличения секреции пролактина. [9] Исследователи пришли к выводу, что наиболее вероятным объяснением было то, что повышение было опосредовано эстрогенной активностью 2-гидроксиэстрадиола, поскольку аналогичные приросты уровня пролактина наблюдались с эстрадиолом. [9] В любом случае, эти результаты опровергают идею основных взаимодействий 2-гидроксиэстрадиола с дофаминовой системой. [9]
Генотоксичность [ править ]
2-Гидроксиэстрадиол, а также 2-гидроксиэстрон и 4-гидроксиэстрадиол могут подвергаться метаболическому окислительно-восстановительному циклу с образованием свободных радикалов, таких как супероксид и реактивные промежуточные соединения эстроген семихинон / хинон . [1] Эти метаболиты могут повредить ДНК и другие клеточные компоненты. [1] Однако 2-гидроксиэстрадиол проявляет небольшую канцерогенную активность или не проявляет никакой онкогенной активности в почках самцов сирийского хомячка, и есть доказательства того, что 2-гидроксиэстрадиол может фактически снижать туморогенез в чувствительных к эстрогену тканях. [1]Было высказано предположение, что отсутствие туморогенеза 2-гидроксиэстрона связано с его быстрым клиренсом. [1] Кроме того, его метаболит 2-метоксиэстрадиол является очень сильным ингибитором роста опухоли и ангиогенеза , и это тоже может вносить свой вклад. [1]
Производство 2-метоксиэстрадиола [ править ]
2-Hydroxyestradiol был идентифицирован в качестве пролекарства из 2-метоксиэстрадиола , в трансформации , которое очень эффективно катализируемой катехол О-метилтрансферазе в печени . [10] 2-метоксиэстрадиол не эстрогенный , но является сильным ингибитором ангиогенеза и агонистом из Гперов с потенциальными терапевтическими последствиями в раке . [11]
Антиоксидантная активность [ править ]
Подобно другим стероидным эстрогенам, 2-гидроксиэстрадиол является антиоксидантом , но катехоловые эстрогены (2- и 4-гидроксилированные эстрогены), такие как 2-гидроксиэстрадиол, считаются наиболее мощными с точки зрения антиоксидантной активности. [12]
История [ править ]
2-Гидроксиэстрадиол был идентифицирован как метаболит эстрадиола в 1960 году [13].
Ссылки [ править ]
- ^ Б с д е е г ч я J к л Чжу ВТ, Conney АН (1998). «Функциональная роль метаболизма эстрогенов в клетках-мишенях: обзор и перспективы» . Канцерогенез . 19 (1): 1-27. DOI : 10.1093 / carcin / 19.1.1 . PMID 9472688 .
- ^ Койпер Г.Г., Carlsson В, Grandien К, ЭНМАРК Е, Häggblad J, S Nilsson, Густафссон JA (1997). «Сравнение специфичности связывания лиганда и распределения транскриптов в тканях рецепторов эстрогена альфа и бета» . Эндокринология . 138 (3): 863–70. DOI : 10.1210 / endo.138.3.4979 . PMID 9048584 .
- ^ Barnea ER, MacLusky NJ, Naftolin F (май 1983). «Кинетика диссоциации катехоловых эстроген-эстрогеновых рецепторов: возможный фактор, лежащий в основе различий в биологической активности катехоловых эстрогенов». Стероиды . 41 (5): 643–56. DOI : 10.1016 / 0039-128x (83) 90030-2 . PMID 6658896 .
- ^ Шютец N, Фолльмер G, Тиманн я, Гейгер М, Knuppen Р (декабрь 1993). «Катехолестрогены являются агонистами рецептора эстрогена клеток MCF-7». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 46 (6): 781–9. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (93) 90319-р . PMID 8274412 .
- ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (июль 2015). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы" . Pharmacol. Ред . 67 (3): 505–40. DOI : 10,1124 / pr.114.009712 . PMC 4485017 . PMID 26023144 .
- ^ a b c d e Schaeffer JM, Hsueh AJ (1979). «Взаимодействие 2-гидроксиэстрадиола со связыванием дофаминовых рецепторов в передней доле гипофиза крысы». J. Biol. Chem . 254 (13): 5606–8. PMID 447670 .
- ^ Клоптон JK, Гордон JH (1985). «Возможная роль 2-гидроксиэстрадиола в развитии эстроген-индуцированной гиперчувствительности к дофаминовым рецепторам в полосатом теле». Brain Res . 333 (1): 1–10. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (85) 90117-9 . PMID 2986765 .
- ^ a b Паден CM, МакИвен Б.С., Фишман Дж., Снайдер Л., ДеГрофф В. (1982). «Конкуренция эстрогенов за связывание катехоламиновых рецепторов in vitro». J. Neurochem . 39 (2): 512–20. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1982.tb03974.x . PMID 7086432 .
- ^ Б с д е е Adashi Е.Ю., Casper РФ, Fishman J, Yen SS (1980). «Стимулирующее действие 2-гидроксиэстрадиола на высвобождение пролактина у женщин с гипогонадизмом». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 51 (2): 413–5. DOI : 10,1210 / jcem-51-2-413 . PMID 6772666 .
- ^ Бастиан I (2005). «Цунами туберкулеза». Med. J. Aust . 182 (6): 263–4. DOI : 10,5694 / j.1326-5377.2005.tb06696.x . PMID 15777138 .
- ^ Thekkumkara, Томас; Снайдер, Рассел; Карамян, Вардан Т. (2016). «Анализ конкурентного связывания для рецептора 30, связанного с G-белком (GPR30) или рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER)». Рецепторы эстрогенов . Методы молекулярной биологии. 1366 . С. 11–17. DOI : 10.1007 / 978-1-4939-3127-9_2 . ISBN 978-1-4939-3126-2. ISSN 1064-3745 . PMID 26585123 .
- ^ Габора М. Rubanyi; Р. Кауфман (2 сентября 2003 г.). Эстроген и стенка сосуда . CRC Press. С. 88–. ISBN 978-0-203-30393-1.
- ^ Болт HM (1979). «Метаболизм эстрогенов - натуральный и синтетический». Pharmacol. Ther . 4 (1): 155–81. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (79) 90018-4 . PMID 379882 .
