2-метоксиэстрадиол ( 2-ME2 , 2-MeO-Е2 ) является естественным метаболитом из эстрадиола и 2-hydroxyestradiol (2-OHE2). Это, в частности, 2- метиловый эфир 2-гидроксиэстрадиола. 2-Метоксиэстрадиол предотвращает образование новых кровеносных сосудов, которые необходимы опухолям для роста ( ангиогенез ), следовательно, он является ингибитором ангиогенеза . [1] Он также действует как сосудорасширяющее средство [2] и вызывает апоптоз в некоторых линиях раковых клеток . [3]2-Метоксиэстрадиол является производным эстрадиола, хотя он плохо взаимодействует с рецепторами эстрогена (в 2000 раз ниже активность активации по сравнению с эстрадиолом). [4] Однако он сохраняет активность как высокоаффинный агонист рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) (10 нМ по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола). [5] [6]
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Панзем |
Другие названия | 2-МЕ2; 2-MeO-E2; 2-MeOE2; 2-метиловый эфир 2-гидроксиэстрадиола; 2-Метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диол |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.164.606 |
Химические и физические данные | |
Формула | С 19 Н 26 О 3 |
Молярная масса | 302,414 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Эстроген | ER RBA (%) | Масса матки (%) | Утеротрофия | Уровни ЛГ (%) | ГСПГ РБА (%) |
---|---|---|---|---|---|
Контроль | - | 100 | - | 100 | - |
Эстрадиол | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12–19 | 100 |
Estrone | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
Эстриол | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8–18 | 3 |
Эстетрол | 0,5 ± 0,2 | ? | Неактивный | ? | 1 |
17α-эстрадиол | 4,2 ± 0,8 | ? | ? | ? | ? |
2-гидроксиэстрадиол | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + b | 31–61 | 28 год |
2-метоксиэстрадиол | 0,05 ± 0,04 | 101 | Неактивный | ? | 130 |
4-гидроксиэстрадиол | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
4-метоксиэстрадиол | 1,3 ± 0,2 | 260 | ++ | ? | 9 |
4-фторэстрадиол а | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
2-гидроксиэстрон | 1,9 ± 0,8 | 130 ± 9 | Неактивный | 110–142 | 8 |
2-метоксиэстрон | 0,01 ± 0,00 | 103 ± 7 | Неактивный | 95–100 | 120 |
4-гидроксиэстрон | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 год |
4-метоксиэстрон | 0,13 ± 0,04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
16α-гидроксиэстрон | 2,8 ± 1,0 | 552 ± 42 | +++ | 7–24 | <0,5 |
2-гидроксиэстриол | 0,9 ± 0,3 | 302 | + b | ? | ? |
2-метоксиэстриол | 0,01 ± 0,00 | ? | Неактивный | ? | 4 |
Примечания: значения являются средними ± стандартное отклонение или диапазон. ER RBA = относительное сродство связывания с рецепторами эстрогена цитозоля матки крысы . Масса матки = процентное изменение влажной массы матки крыс с удаленными яичниками через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг / час с помощью подкожно имплантированных осмотических насосов . Уровни ЛГ = уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня у овариэктомированных крыс после 24-72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: a = синтетический (т. Е. Не эндогенный ). b = Атипичный утеротрофический эффект, достигающий плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола линейно продолжается до 72 часов). Источники: см. Шаблон. |
Клиническая разработка
2-Метоксиэстрадиол разрабатывался как экспериментальный кандидат на лекарство с предварительной торговой маркой Panzem. [7] Он прошел Фазу 1 клинических испытаний против рака груди . [8] В октябре 2007 года в исследовании фазы II с участием 18 пациентов с запущенным раком яичников были получены обнадеживающие результаты. [9]
Доклинические модели также предполагают, что 2-метоксиэстрадиол также может быть эффективным против воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит . Было проведено несколько исследований, показывающих, что 2-метоксиэстрадиол является ингибитором микротрубочек [10] и подавляет рак простаты у грызунов. [11]
По состоянию на 2015 год[Обновить]все клинические разработки 2-метоксиэстрадиола были приостановлены или прекращены. [12] Это в значительной степени связано с очень низкой пероральной биодоступностью молекулы, а также с ее интенсивным метаболизмом . Были разработаны аналоги в попытке преодолеть эти проблемы. [13] Примером может служить 2-метоксиэстрадиол disulfamate (STX-140), С3 и C17β - ди - сульфамат эфира 2-метоксиэстрадиола. [13]
Клинические эффекты
Было обнаружено, что 2-метоксиэстрадиол увеличивает уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), у мужчин в 2,5 раза при дозе 400 мг / день и в 4 раза при дозе 1200 мг / день. [14] И наоборот, казалось, что он не снижает уровень тестостерона . [14]
Смотрите также
- 2-метоксиэстриол
- 2-метоксиэстрон
- 4-метоксиэстрадиол
- 4-метоксиэстрон
- МП-2001
Рекомендации
- ^ Приблуда В.С., Gubish ЭР, Лавалли ТМ, Treston А, Шварц Г. М., Зеленый SJ (2000). «2-Метоксиэстрадиол: эндогенный антиангиогенный и антипролиферативный кандидат в лекарство». Обзоры метастазов рака . 19 (1–2): 173–9. DOI : 10.1023 / а: 1026543018478 . PMID 11191057 . S2CID 20055299 .
- ^ Коганти, Шиварамакришна; Снайдер, Рассел; Теккумкара, Томас (апрель 2012 г.). «Фармакологические эффекты 2-метоксиэстрадиола на подавление рецепторов ангиотензина типа 1 в эпителиальных клетках печени и гладкомышечных клетках аорты» . Гендерная медицина . 9 (2): 76–93. DOI : 10.1016 / j.genm.2012.01.008 . ISSN 1550-8579 . PMC 3322289 . PMID 22366193 .
- ^ LaVallee TM, Zhan XH, Johnson MS, Herbstritt CJ, Swartz G, Williams MS, Hembrough WA, Green SJ, Pribluda VS (январь 2003 г.). «2-метоксиэстрадиол активирует рецептор смерти 5 и вызывает апоптоз через активацию внешнего пути» . Исследования рака . 63 (2): 468–75. PMID 12543804 .
- ^ Сибонга Дж. Д., Лотинун С., Эванс Г. Л., Приблуда В. С., Грин С. Дж., Тернер Р. Т. (март 2003 г.). «Дозозависимые эффекты 2-метоксиэстрадиола на ткани-мишени эстрогена у овариэктомированных крыс» . Эндокринология . 144 (3): 785–92. DOI : 10.1210 / en.2002-220632 . PMID 12586754 .
- ^ Просниц Э. Р., Артерберн Дж. Б. (июль 2015 г.). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы" . Pharmacol. Ред . 67 (3): 505–40. DOI : 10,1124 / pr.114.009712 . PMC 4485017 . PMID 26023144 .
- ^ Теккумкара Т., Снайдер Р., Карамян В.Т. (2016). «Анализ конкурентного связывания для рецептора 30, связанного с G-белком (GPR30) или рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER)». Рецепторы эстрогенов . Методы молекулярной биологии. 1366 . С. 11–7. DOI : 10.1007 / 978-1-4939-3127-9_2 . ISBN 978-1-4939-3126-2. PMID 26585123 .
- ^ EntreMed в Информация о продукте Сайт архивации 4 мая 2005, в Wayback Machine
- ^ Tevaarwerk, Amye J .; Холен, Кайл Д .; Альберти, Дона Б .; Сидор, Кэролайн; Арнотт, Джейми; Quon, Проверить; Уайлдинг, Джордж; Лю, Гленн (15 февраля 2009 г.). «Испытание фазы I 2-метоксиэстрадиола (2ME2, Panzem®) NanoCrystal® дисперсии (NCD®) при запущенных твердых злокачественных новообразованиях» . Клинические исследования рака . 15 (4): 1460–1465. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-1599 . ISSN 1078-0432 . PMC 2892631 . PMID 19228747 .
- ^ «EntreMed представляет результаты исследования рака яичников Panzem® NCD фазы 2» . Архивировано из оригинала 17 июля 2012 года.
- ^ Лахани Н.Дж., Саркар М.А., Вениц Дж., Фигг В.Д. (февраль 2003 г.). «2-Метоксиэстрадиол, перспективное противораковое средство» . Фармакотерапия . 23 (2): 165–72. DOI : 10,1592 / phco.23.2.165.32088 . PMID 12587805 .
- ^ Сато, Фуминори; Фукухара, Хироши; Базилион, Джеймс П. (2005-09-01). «Влияние гормональной депривации, комбинированной терапии с 2-метоксиэстрадиолом на гормонозависимый рак простаты in vivo» . Неоплазия . 7 (9): 838–846. DOI : 10.1593 / neo.05145 . ISSN 1476-5586 . PMC 1501932 . PMID 16229806 .
- ^ «2-Метоксиэстрадиол - CASI Pharmaceuticals» . Adis Insight . Проверено 2 марта 2017 года .
- ^ а б Поттер, BVL (2018). "ПУТИ СУЛЬФАЦИИ: Ингибирование стероидной сульфатазы арилсульфаматами: клинический прогресс, механизм и перспективы на будущее" . J. Mol. Эндокринол . 61 (2): T233 – T252. DOI : 10.1530 / JME-18-0045 . PMID 29618488 .
- ^ а б Суини К., Лю Дж., Янноутсос К., Колесар Дж., Хорват Д., Стааб М. Дж., Файф К., Армстронг В., Трестон А., Сидор К., Уайлдинг Дж. (Сентябрь 2005 г.). «Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование безопасности фазы II, оценивающее фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность пероральных капсул 2-метоксиэстрадиола при гормонорезистентном раке простаты» . Clin Cancer Res . 11 (18): 6625–33. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0440 . PMID 16166441 .