Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
Химическая структура 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты.svg
Имена
Название ИЮПАК
(5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) -20-гидроксикоса-5,8,11,14-тетраеновая кислота
Другие имена
20-HETE, 20-гидрокси-5,8,11,14-эйкозатетраеновая, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
КЕГГ
MeSHкислота 20-гидрокси-5,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота
  • Ключ: NNDIXBJHNLFJJP-DTLRTWKJSA-N
  • InChI = 1S / C20H32O3 / c21-19-17-15-13-11-9-7-5-3-1-2-4-6-8-10-12-14-16-18-20 (22) 23 / ч1,3-4,6-7,9-10,12,21H, 2,5,8,11,13-19H2, (H, 22,23) / b3-1-, 6-4-, 9-7-, 12-10-
  • C (CC / C = C \ C / C = C \ C / C = C \ C / C = C \ CCCC (= O) O) CCO
Характеристики
С 20 Н 32 О 3
Молярная масса320,473  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота , также известная как 20-HETE или 20-гидрокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота, представляет собой эйкозаноидный метаболит арахидоновой кислоты, который оказывает широкий спектр эффектов на сосудистую систему, включая регулирование сосудистого тонуса, притока крови к конкретным органам, транспорта натрия и жидкости в почках и ремоделирования сосудистых путей. Было показано, что эти сосудистые и почечные эффекты 20-HETE ответственны за регулирование артериального давления и кровотока в определенных органах у грызунов.; генетические и доклинические исследования показывают, что 20-HETE может аналогичным образом регулировать кровяное давление и способствовать развитию инсульта и сердечных приступов. Кроме того, потеря его продукции является одной из причин неврологического заболевания человека - наследственной спастической параплегии . Доклинические исследования также предполагают, что перепроизводство 20-HETE может способствовать прогрессированию некоторых видов рака у человека, особенно рака груди.

Биосинтез [ править ]

Производство у людей [ править ]

Подмножество ω-гидроксилаз, связанных с микросомами цитохрома P450 (CYP450), омега-гидроксилазы цитохрома P450 , метаболизируют арахидоновую кислоту до 20-HETE посредством реакции омега-окисления . [1] Ферменты CYP450 принадлежат к суперсемейству, которое у людей состоит как минимум из 57 членов, а у мышей как минимум из 120 членов. [2] Среди этого суперсемейства некоторые члены подсемейств CYP4A и CYP4F в семействе CYP4 считаются преобладающими ферментами цитохрома P450, которые ответственны в большинстве тканей за образование 20-HETE и, одновременно, меньшие количества 19-гидрокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14Z- Эйкозатетраеновая кислота (19-HETE). [1] Однако CYP2U1 может также вносить вклад в производство этих двух HETE [3], а CYP4F8 может метаболизировать арахидоновую кислоту до 19-HETE, при этом образуя мало или не образуя 20-HETE. [4]

Продукция 19-HETE с 20-HETE может быть значительной, поскольку 19 ( R ) -HETE, хотя и не его стереоизомер , 19 ( S ) -HETE, ингибирует действие 20-HETE на эндотелиальные клетки сосудов. [5] На основании исследований, посвященных анализу продукции других HETE ферментами CYP, [6] продукция 19-HETE этими ферментами может включать как его R-, так и S- стереоизомеры.

У людей ω-гидроксилазы CYP4 включают CYP4A11 , CYP4F2 и CYP4F3, причем преобладающим ферментом, синтезирующим 20-HETE, является CYP4F2, который является основным ферментом, продуцирующим 20-HETE, в почках человека, за которым следует CYP4A11. [7] [8] [9] CYP4F3 экспрессируется двумя разными ферментами, CYP4F3A и CYP4F3B, из-за альтернативного сплайсинга одной молекулы-предшественника пре-мРНК; CYP4F3A в основном экспрессируется в лейкоцитах, CYP4F3B - в печени. [10] CYP4Z1 человека , который экспрессируется в ограниченном диапазоне тканей, таких как грудь и яичники человека, также может метаболизировать арахидоновую кислоту до 20-HETE [11], в то время как CYP4A22 человека, который когда-то считался способствующим выработке 20-HETE, теперь считается метаболически неактивным. [8] Наконец, CYP2U1 , единственный член подсемейства CYP2U человека, сильно экспрессируется в головном мозге и тимусе и в меньшей степени во многих других тканях, таких как почки, легкие и сердце. [12] [13] Белок CYP2U1 также высоко экспрессируется по сравнению с некоторыми другими ферментами цитохрома P450 в злокачественной ткани молочной железы; [14] линии MCF-7 рака молочной железы человека клеточной линии экспресс - РНК для этого цитохрома. [15]

Производство грызунов и других животных [ править ]

У мышей единственные продуцирующие 20-HETE и 19-HETE ферменты подсемейства Cyp4a являются двумя в значительной степени гомологичными, Cyp4a12a и Cyp4a12b; Cyp4a12a экспрессируется в мужской почке андроген-зависимым образом. [16] У крыс Cyp4a1, Cyp4a2, Cyp4a3 и Cyp4a8 образуют 20-HETE. [7] Распределение этих ферментов в тканях отличается от такового у людей [9], что несколько затрудняет экстраполяцию исследований на грызунах на людей.

CYP2J9 мыши, CYP2J3 крысы и CYP2J овцы метаболизируют арахидоновую кислоту в основном до 19-HETE, но также до меньших количеств 20-HETE и, в случае фермента овцы, 18-HETE; CYP2J2 человека , однако, представляет собой эпоксигеназу , метаболизирующую арахидоновую кислоту до продуктов эпоксида . [17]

Факторы, регулирующие производство 20-HETE [ править ]

Многие агенты стимулируют клетки и ткани продуцировать 20-HETE in vitro и in vivo. Андрогены являются особенно мощными стимуляторами этого производства. [18] [19] К другим стимуляторам относятся мощные агенты, вызывающие сужение сосудов, ангиотензин II , эндотелин и альфа-адренергические соединения (например, норадреналин ). [20]

Оксид азота , монооксид углерода и супероксид подавляют выработку 20-НЕТЕ; эти не-фармакологические агенты делают это путем связывания с Гемом сайта связывания на 20-НЕТ по производству ферментов цитохрома P450. [21] Лекарства, которые являются субстратами для ферментов UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), которые метаболизируют 20-HETE, такие как нестероидные противовоспалительные агенты , опиоиды , гемфиброзил , лазикс , пропанол и различные ингибиторы COX-2 , могут действовать как нежелательные побочные эффекты для повышения уровня 20-HETE. [21] [22] Существует множество фармакологических агентов, которые ингибируют синтез 20-HETE, включая различные аналоги жирных кислот, которые обратимо конкурируют с арахидоновой кислотой за сайт связывания субстрата в ферментах CYP и лекарствах на основе бензола. [8] [23]

Положение о производстве 20-HETE [ править ]

Цитохром ω-оксидазы, включая принадлежащие к подсемействам CYP4A и CYP4F, и гидроксилат CYPU21 не только арахидоновой кислоты, но также и различных жирных кислот с более короткой цепью (например, лауриновая кислота ) и / или с более длинной цепью (например, докозагексаеновая кислота ). [3] [24] Они также могут ω-гидроксилировать и тем самым снижать активность различных метаболитов жирных кислот (например, LTB4 , 5-HETE , 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты , 12-HETE и некоторых простагландинов ), которые регулируют воспаление , сосудистое русло. ответы и другие реакции. [4] [25]Эта индуцированная метаболизмом инактивация может лежать в основе предполагаемой роли цитохромов в подавлении воспалительных реакций и сообщенных ассоциаций некоторых однонуклеотидных вариантов CYP4F2 и CYP4F3 с болезнью Крона и глютеновой болезнью человека , соответственно. [10] [26] [27] Хотя многие из эффектов и заболеваний, связанных с избыточной или недостаточной экспрессией, фармакологическим ингибированием и однонуклеотидными или мутантными вариантами цитохром-ω-гидроксилаз, приписывают их влиянию на 20- Производство HETE, влияние этих альтернативных метаболических действий часто не определено.

Метаболизм [ править ]

Глюкуронизации 20-НЕТЕ по UDP-glucuronosyltransferases (ЕСГ) , как полагают, является первичным путь ликвидации 20-НЕТЕ и , таким образом , инактивации в организме человека. [28]

Есть несколько других путей метаболизма 20-HETE. Тромбоциты человека и другие ткани метаболизируют его через циклооксигеназу (ы) с образованием 20-гидроксианалогов простагландина G2 , тромбоксана A2 , тромбоксана B2 и 11 ( R ) -гидроперокси-20-гидрокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота, которая быстро восстанавливается до 11,20-дигидрокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота; они также метаболизируют его через 12-липоксигеназу с образованием 12 ( S) -гидроперокси-20-гидрокси-5 Z , 8 Z , 101 E , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота, которая также быстро восстанавливается до 12,20-дигидрокси-5 Z , 8 Z , 101 E , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты. [29] [30] ( Хиральность гидроперокси- и гидроксильных остатков в положениях 11 и 12 в эйкозатетраеновой кислоте предсказана на основе исследований, определяющих хиральность арахдионных метаболитов, производимых этими ферментами. [31] [32]) Поскольку простагландиновые и тромбоксановые метаболиты 20-HETE не обладают активностью, стимулирующей тромбоциты по отношению к их предшественникам простагландина и тромбоксана, и поскольку 12-гидрокси- и 11-гидрокси метаболиты 20-HETE также могут быть неактивными, эти метаболические пути, по-видимому, функционируют в инактивация 20-HETE по отношению к тромбоцитарной системе. [33] Однако метаболиты 20-гидроксипростагландина способны сокращать кольца аорты крысы и, таким образом, могут способствовать гипертоническому действию 20-HETE. [34]

Культивированные гладкие мышцы и эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга мыши окисляют 20-HETE до его 20-карбокси-аналога, 20-карбокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновой кислоты, затем до 18-карбокси-5 Z , 8 Z , 10 Z , 14 Z -октадекатетраеновая кислота, а затем к дикарбоновой кислоте с укороченной цепью, 16-карбокси-5 Z , 8 Z , 10 E -гексадекатрреновой кислоте, в серии реакций бета-окисления . [30] [35] [36] Эти пути укорочения также, вероятно, служат для инактивации 20-HETE, хотя исходный продукт этого пути укорочения, 20-карбокси-HETE, расширяет коронарные микрососуды в сердце свиньи и, таким образом, может служить для противодействия сосудосуживающему действию 20-HETE, по крайней мере, в этом органе и в этом виде. [9] Эндотелиальные клетки коронарных артерий, выделенные от свиней, включают 20-HETE в первую очередь в sn-2 положение фосфолипидов посредством кофермента A-зависимого процесса. [37] Вероятно, хотя это еще не показано, эти пути метаболизма 20-HETE мыши и свиньи также встречаются у людей.

Распределение в тканях ферментов, продуцирующих 20-HETE, и / или активность [ править ]

Ферменты, синтезирующие 20-НЕТЕ, широко распространены в печени, почках, головном мозге, легких, кишечнике и кровеносных сосудах. [1] В большинстве сосудистых систем активность по синтезу 20-HETE ограничена гладкими мышцами сосудов мелких кровеносных сосудов с небольшой или нулевой активностью в эндотелиальных клетках сосудов или в крупных кровеносных сосудах. [7] Однако как гладкие мышцы, так и эндотелиальные клетки, полученные из микрососудов головного мозга мыши, продуцируют 20-HETE в культуре. [30]

20-HETE продуцируется нейтрофилами [38] и тромбоцитами [39] человека, а также клетками восходящих канальцев в мозговом веществе, а также прегломерулярными артериолами и некоторыми другими локализованными областями почек кролика. [9] [40]

Сосудистая деятельность [ править ]

Исследования грызунов [ править ]

Сокращение кровеносных сосудов [ править ]

В различных моделях грызунов 20-НЕТЕ в низких концентрациях (<50 наномоль) действует, сужая артерии, сенсибилизируя (то есть увеличивая) реакцию сокращения гладкомышечных клеток этих артерий на другие сокращающие агенты, такие как агонисты альфа-адренорецепторов [41]. вазопрессин , [42] эндотелин , [7] и продукт ренин-ангиотензиновой системы , ангиотензин II. [7] 20-HETE имеет особенно сложное взаимодействие с ренин-ангиотензиновой системой: ангиотензин II стимулирует преклубочковые микрососуды почки крысы с выработкой 20-HETE; это производство необходимо для того, чтобы ангиотензин II проявил свой полный сужающий эффект; и 20-НЕТЕ индуцирует транскрипцию фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, то есть ангиотензин-превращающий фермент . Другие агенты, такие как андрогены [18] [19] и альфа-адренергические соединения, такие как норэпинефрин . [20] аналогичным образом стимулируют продукцию 20-HETE и обладают сосудосуживающим действием, которое усиливается 20-HETE. Эти циркулярные или положительные отзывывзаимодействия могут способствовать сохранению сосудосуживающих реакций. [7]

Снова в моделях грызунов 20-НЕТЕ действует, блокируя активируемые кальцием калиевые каналы, способствуя проникновению ионного кальция в гладкомышечные клетки сосудов через кальциевый канал L-типа ; сопутствующий рост внутриклеточного кальция заставляет эти мышцы сокращаться. [43]

Исследования на крысах показывают также , что в эндотелиальных клетках сосудов 20-НЕТЕ ингибирует ассоциацию оксида азота -продуцирующих фермента, эндотелиальной синтазы оксида азота (Енос) с белком теплового шока 90 ; это препятствует активации eNOS. Эндотелиальные клетки становятся дисфункциональными, проявляя пониженную способность продуцировать сосудорасширяющий агент, оксид азота, и содержать повышенные уровни потенциально опасного кислородного радикала, супероксид-аниона ; кровеносные сосуды, которым принадлежат эти дисфункциональные эндотелиальные клетки, менее способны расширяться в ответ на сосудорасширяющее средство, ацетилхолин. [7] [44] [45]

20-НЕМ также может сжимать грызун (и человек) препараты артерии, непосредственно активации рецептора для тромбоксана А2 . Хотя он значительно менее эффективен, чем тромбоксан А2 в активации этого рецептора, исследования на препаратах церебральных артерий крыс и человека показывают, что усиленный кровоток через эти артерии запускает выработку 20-HETE, который, в свою очередь, связывается с рецепторами тромбоксана, сужая эти сосуды и тем самым уменьшая их кровь. дуть. Предполагается, что действуя в качестве последнего, 20-HETE действует как посредник, регулирующий приток крови к мозгу. [46] [47]

Эти сосудосуживающие эффекты 20-HETE могут уменьшать кровоток к определенным частям тела, не только к мозгу (см. Предыдущий параграф), но также к почкам, печени, сердцу и другим органам, а также к частям этих органов; они также могут способствовать системной гипертензии, а также физиологическим и патологическим эффектам активации тромбоксановых рецепторов . [20] [43] [46] [47]

Повреждение кровеносного сосуда [ править ]

Крысы Sprague Dawley , перенесшие баллонное повреждение общей сонной артерии, демонстрировали повышенные уровни иммуноокрашивания ферментом CYP4A в гладких мышцах поврежденных артерий, а также повышенные уровни 20-HETE в поврежденных артериях. Ингибирование продукции 20-HETE двумя разными агентами значительно уменьшало гиперплазию интимы сосудов и ремоделирование сосудов, которые происходили после баллонного повреждения. Исследования показывают, что увеличение экспрессии CYP4A и продукции 20-HETE способствует росту интимы сосудов, изменению формы и, таким образом, заживлению поврежденных сонных артерий крыс. [48]

Тромбоз кровеносных сосудов [ править ]

В лабораторной модели мышей C57BL / 6 предварительная обработка 20-HETE ускоряет развитие тромбоза и снижает кровоток, вызванный вызывающим тромбоз агентом, хлоридом железа, в общей сонной и бедренной артериях; Сопутствующие исследования эндотелиальных клеток пупочной вены человека показывают, что 20-HETE стимулирует активацию киназ, регулируемых внеклеточными сигналами, вызывая ERK-зависимое и зависимое от кальциевых каналов L-типа высвобождение фактора фон Виллебранда, который, в свою очередь, стимулирует адгезию тромбоцитов к эндотелиальные клетки. [49] Эндотелиальное, тромбоцитарное и провоцирующее действие 20-HETE может способствовать его способности нарушать приток крови к тканям.

Почечная абсорбция [ править ]

В моделях на животных 20-HETE стимулирует активацию протеинкиназы C в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек; киназа затем фосфорилирует и тем самым ингибирует Na + / K + -АТФазу и одновременно также блокирует котранспортер Na-K-Cl и 70 pS K + канал в толстой восходящей ветви петли Генле (TALH); эти эффекты снижают всасывание натрия и жидкостей в нефроне и, таким образом, приводят к снижению артериального давления. [43]

Гипертония [ править ]

Как указано выше, 20-НЕТЕ может повышать кровяное давление за счет сужения артериальных кровеносных сосудов, но также может понижать кровяное давление, способствуя потере натрия и жидкости в почках. Таким образом, эффекты 20-HETE являются сложными, как показали исследования следующих моделей на животных. Многие из этих моделей имеют отношение к гипертонии у людей в том смысле, что они параллельны человеческому заболеванию, то есть мужчины имеют более высокий уровень гипертонии, чем женщины, а женщины с повышенным уровнем андрогенов (например, женщины в постменопаузе и женщины с поликистозом яичников) и более высокие показатели гипертония. [18]

Модель спонтанной гипертонии [ править ]

Крысы со спонтанной гипертензией обнаруживают повышенные уровни CYP4A2 и 20-HETE; блокада продукции 20-НЕТЕ снижает артериальное давление в данной модели. [50] Эффект особенно хорошо заметен у самок крыс: стареющие постменопаузальные, но не пременопаузальные самки крыс со спонтанной гипертензией демонстрируют очень значительное снижение артериального давления при лечении неселективными или селективными ингибиторами индуцированной CYP продукции 20-HETE. . [51] [52]

Солеочувствительные модели гипертонии [ править ]

У чувствительных к соли крыс Dahl развивается гипертония, которая развивается быстрее и усугубляется при большом потреблении соли ( хлорида натрия ) и улучшается при низком потреблении соли. В этой модели у крыс обнаруживается активный путь CYP4A / 20-HETE в сосудистой сети головного мозга и повышенное производство активных форм кислорода эндотелиальными клетками сосудов, что, в свою очередь, стимулирует путь CYp4A / 20-HETE. Неселективные и неселективные ингибиторы продукции CYP4A и 20-HETE снижают артериальную гипертензию в этой модели. [53] Гипертония в этой модели более серьезна у самцов крыс и, по-видимому, опосредуется, по крайней мере, частично вазопрессином , ренин-ангиотензиновой системой и андрогенами. [54] [55]

Крысы Lewis (см. Лабораторные модели крыс ), которым удалили одну почку и которые затем кормили диетой с высоким содержанием соли, являются гипертоническими. Инфузия внутри мозгового вещества почки ингибитора продукции 20-HETE снижает образование 20-HETE во внешнем мозговом веществе инфузированной почки, не оказывает влияния на продукцию 20-HETE в коре головного мозга инфузированной почки и дает среднее повышение артериального давления со 115 до 142 мм рт. ст. это исследование показывает, что гипертензивный и гипотензивный эффекты 20-НЕТЕ зависят не только от органа, вырабатывающего его, но также, в отношении почек, от участка внутри органа, где он вырабатывается. [56]

Модель индуцированной андрогеном гипертонии [ править ]

Лечение андрогенами вызывает гипертензию у нормальных самцов и самок крыс; этот гипертонический ответ значительно снижается различными ингибиторами продукции Cyp4a и 20-HETE. [18]

Генно-инженерные модели гипертонии [ править ]

Cyp4a12- трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие Cyp4a12, развивают андроген-независимую гипертензию, которая связана с повышенными уровнями 20-HETE; эта гипертензия полностью обратима при лечении селективным ингибитором Cyp4a продукции 20-HETE. [57]

У мышей, лишенных Cyp4a14 из-за нокаута гена (у Cyp4a14 (- / -) у мышей развивается мужская андроген-зависимая гипертензия. Этот, казалось бы, парадоксальный результат связан со сверхэкспрессией Cyp4a12a; нокаутом Cyp4a14 (Cyp4a14 не продуцирует 20-HETE) приводит к сверхэкспрессии цитохрома, продуцирующего 20-HETE, Cyp4a149 (- / -), и, как следствие, к гиперпродукции 20-HETE. Модель включает повышение уровня андрогенов в плазме, повышение уровня 20-HETE в сосудах и моче, облегчение гипертонии путем кастрации. и гипертония, которая вызвана чрезмерной реабсорбцией жидкости в проксимальных канальцах почек, вторичной по отношению к сверхэкспрессии натрий-водородного антипортера 3 ; эти эффекты предполагаются, но еще не доказаны, как следствие перепроизводства 20-HETE. [16][58] [59] [60] Трансгенная модель Cyp4a12 (выше) упоминается в поддержку этого предположения. [16]

Мыши, лишенные Cyp4a10, поддерживают нормальное кровяное давление на диете с низким содержанием соли, но становятся гипертоническими при диете с нормальным или высоким содержанием соли; этот парадоксальный результат возникает из-за снижения уровней Cyp2C44 в почках, вызванного потерей Cyp4a10. Cyp2C44 метаболизирует арахидоновую кислоту, семейство продуктов, вызывающих вазодилатацию и антигипертензивных средств, эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET). Модель включает в себя нормальные уровни 20-HETE, сниженную экспрессию Cyp2c44, сниженные уровни EET и недостаточность поглощения натрия в канальцах почек, регулируемого EET, а также нормализацию гипертонического артериального давления за счет увеличения экспрессии Cyp2c44 путем лечения мышей индуктор его экспрессии, активатор PPARα . [16] [61]

Другая деятельность [ править ]

20-HETE активирует член 1 подсемейства V катионного канала потенциального транзиторного рецептора человека и человека ( TRPV1 , также известный как рецептор капсаицина и ваниллоидный рецептор 1), и через этот рецептор культивирует ганглиозные клетки дорзального корешка, взятые у мышей. [62]

Исследования на людях [ править ]

Генетические исследования [ править ]

Полиморфизм CYP4A11 [ править ]

CYP4A11 человека имеет 72,69% аминокислотную идентичность с cyp4a14 мыши и 73,02% идентичности с cyp4a10 мыши, что позволяет предположить, что он играет роль у людей, аналогичную роли cyp4a14 и / или cyp4a10 у мышей. [63] Связь гипертонии с дефектным CYP4A11 у людей, как указано ниже, похоже, параллельна гипертензии, связанной с нокаутом гена Cyp4a14 у мышей (см. Выше раздел о генетических моделях).

Полиморфизм ген rs1126742 варианта CYP4A11 переключатели тимидина на цитозин в нуклеотиде 8590 [T8590C] и приводит к замене фенилаланин на-серин в аминокислотных 434); этот вариант F434S имеет значительно сниженную способность ω-окислять арахидоновую кислоту до 20-HETE и был связан с эссенциальной гипертензией у: 512 белых мужчин из Теннесси ( отношение шансов = 2,31); 1538 мужчин и женщин из Фрамингемского исследования сердца (отношение шансов = 1,23); [64] мужчин, но не женщин из 732 чернокожих американцев с гипертонической болезнью почек, участвовавших в афроамериканском исследовании болезней почек; [65] мужчин в выборке из 507 человек в Японии [66]и в третьем MONICA (мониторинг тенденций и детерминант в обзоре сердечно-сосудистых заболеваний 1397 человек, гомозиготный генотип C8590C по гомозиготному генотипу T8590T с отношениями шансов 3,31 для всех субъектов, 4,30 для мужчин 2,93 для женщин); [67]

Исследование с участием 1501 участника, набранного из исследования Tanno-Sobetsu, показало, что вариант -845G в промоторной области CYP411 (-845A является преобладающим генотипом) связан со сниженной транскрипцией CYP411, а также с гипертензией (отношение шансов гомозиготного и гетерозиготный генотип -845G по сравнению с гомозиготным -845A был 1,42); [68]

Гаплотип мечения однонуклеотидных полиморфизма (SNP) (см Tag SNP ) вариант CYP4A11, C296T (цитозин в тимин в положении 296), был связан со значительно увеличенным риском ишемического инсульта (скорректированное отношение шансов 1,50 при сравнении гомозиготными и гетерозиготными C296T подвергается гомозиготным C286C субъектам) у> 2000 индивидуумов, взятых из популяции ханьцев. [69] Влияние замены одной пары оснований -296C> T на исходную транскрипционную активность CYP411 не было значительным, что позволяет предположить, что этот полиморфизм не может быть причинным вариантом, а вместо этого может находиться в неравновесном сцеплении с причинным вариантом. Тем не менее, этот SNP может служить генетическим маркером. для риска инсульта при заболевании крупных сосудов в этой популяции

Полиморфизм CYP4F2 [ править ]

Аллель T в rs2108622, который был обозначен как CYP4F2 * 3 в базе данных номенклатуры аллелей CYP человека Консорциумом по вариациям фармакогенов, продуцирует фермент CYP4F2 с остатком метионина вместо валина в положении 433 (вариант Val433Met), однонуклеотидный полиморфизм (1347C> T; NM_001082.5: c.1297G> A; p.Val433Met; rs2108622). Этот вариант фермента CYP4F2 имеет пониженную способность метаболизировать арахидоновую кислоту до 20-HETE, но увеличивает выведение 20-HETE с мочой. [70] [71] Исследования показали, что: а) среди 161 пациента с гипертензией и 74 нормотензивных в Австралии частота варианта Val433Met была значительно выше у пациентов с гипертонией; [33] б)среди большого числа шведских пациентов, включенных и наблюдаемых в течение 10 лет в когорте сердечно-сосудистых заболеваний в рамках Мальменского исследования диеты и рака, только у мужчин с этим вариантом наблюдалась гипертензия; [72] c) среди нескольких сотен субъектов в Индии вариант был связан с гипертонией; [73] и d) при сравнении 249 пациентов с артериальной гипертензией с 238 контрольными пациентами того же возраста в Японии, вариант не был связан с гипертонией. [74] Поддержание более низкого артериального давления, связанного с потерей веса, вызванной диетой, было более трудным для носителей варианта Val433Met и может быть связано с повышенной жесткостью артерий и повышенным синтезом 20-HETE. [75]

Вариант Val433Met также связан с увеличением частоты инфаркта мозга (т. Е. Ишемического инсульта) в исследовании 175 пациентов с инфарктом по сравнению с 246 контрольными субъектами в Японии [76] у 507 пациентов с инсультом по сравнению с 487 пациентами того же возраста и пола. 487 контрольных пациентов в Индии [73] и мужчин, но не женщин, в исследовании с участием 558 пациентов по сравнению с 557 контрольными в Китае. [69] Вариант связан с инфарктом миокарда в исследовании с участием 507 пациентов по сравнению с 487 контрольными пациентами того же возраста и пола в Индии, [73] у мужчин, но не женщин в исследовании с участием 234 пациентов по сравнению с 248 контрольными субъектами в Японии. , [77]и у пациентов мужского, но не женского пола в Швеции, включенных в когорту сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании Malmo Diet and Cancer Study. [72] Заболеваемость инфарктом головного мозга и инфарктом миокарда в этих исследованиях, по-видимому, не зависит от артериальной гипертензии. (Тромбоциты людей, гетерозиготных или гомозиготных по варианту Val433Met, демонстрируют повышенную реакцию агрегации тромбоцитов на адреналин . [78] Эта гиперчувствительность тромбоцитов к адреналину, особенно если она также проявляется к другим агентам, агрегирующим тромбоциты, может способствовать церебральным и коронарным инфарктам. )

Однонуклеотидный полиморфизм rs1558139 гуанин варианты цитозина в интроне из CYP4F2 ассоциируются с гипертоническим у мужчин только в исследовании 249 гипертонического по сравнению с 238 подобранных по возрасту контролей в Японии. [74] Влияние этого варианта на экспрессию CYP4F2 неизвестно.

Исследователи идентифицировали по крайней мере , еще 3 однонуклеотидных полиморфизмов из CYP4F2 (2024C> G P85A; 80 ° С > Т A27V rs771576634; 139C> T R47C rs115517770) , которые могут повлиять на превращение арахидоновой кислоты в НЕТЕ-20. [79]

Мутации CYP2U1 [ править ]

Мутация (c.947A> T) в CYP2U1 была связана с небольшим количеством пациентов с наследственной спастической параплегией, поскольку она разделяется с заболеванием в гомозиготном состоянии в двух пораженных семьях. Мутация затрагивает аминокислоту (p.Asp316Val), высоко консервативную среди ортологов CYP2U1, а также других белков цитохрома P450; Мутация p.Asp314Val находится в функциональном домене фермента, предположительно нарушает активность фермента и связана с дисфункцией митохондрий . [80] [81] Вторая гомозиготная мутация, выводящая из строя ферменты, была идентифицирована в CYP2U1, c.1A> C / p.Met1 ?, что связано с <1% пациентов с наследственной спастической параплегией. [82]Хотя роль 20-HETE в этих мутациях не установлена, предполагается, что снижение выработки 20-HETE и тем самым активация 20-HETE рецептора TRPV1 в нервных тканях может способствовать заболеванию. [80]

Рак [ править ]

Рак груди [ править ]

Две клеточные линии рака молочной железы человека, T47D и BT-474 , созданы для сверхэкспрессии CYP4Z1 путем трансфекции, сверхэкспрессии матричной РНК и избыточной продукции фактора роста эндотелия сосудов А, в то время как сообщение и белок тканевого ингибитора металлопротеиназы- 2 не экспрессируются . Клетки T47D, которые сверхэкспрессируют CYP4Z1, также избыточно продуцируют 20-HETE и при трансплантации бестимусным мышам Balb / c показывают большее увеличение массы опухоли и васкуляризации по сравнению с контрольными клетками T47D; это увеличение предотвращается ингибитором продукции 20-HETE. [11] Изоликвиритигенин , предлагаемый препарат для лечения рака, вызывает культивирование MDA-MB-231 иКлетки рака груди человека MCF-7 умирают, вызывая апоптоз . Помимо множества других эффектов, лекарство заставляло эти клетки снижать уровень 20-НЕТЕ in vitro; Добавление 20-HETE к этим культурам спасало клетки от апоптоза. [83] [84] Изоликвиритигенин также подавляет метастазирование в легкие in vivo трансплантатов клеток MDA-MB-231, одновременно снижая уровень 20-HETE в опухоли. [84] Рост клеток MDA-MB-231, имплантированных бестимусным голым самкам мышей, а также выработка клетками большого количества агентов, стимулирующих васкуляризацию, включая фактор роста эндотелия сосудов, подавлялись обработкой мышей ингибитором 20- Продукция HETE. [85]

Информационные РНК не только для CYP4Z2 [86] [87], но также и для CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 и CYP4F3 более высоко экспрессируются в образцах опухолей рака молочной железы человека по сравнению с нормальной тканью молочной железы. [88] Три простые нетранслируемые области (3'UTRs) гена CYP4Z1 и его псевдоген , CYP4Z2P, доля несколько микроРНКа-сайты связывания, в том числе для miR-211, miR-125a-3p, miR-197, miR-1226 и miR-204 '. Поскольку эти miRNA снижают трансляцию CYP4Z1, экспрессия CYP4Z2P может связывать эти miRNA, чтобы уменьшить их взаимодействие с CYP4Z1 и тем самым увеличить продукцию белка CYP4Z1 и, возможно, 20-HETE; действительно, силовая экспрессия этих 3'UTR способствовала ангиогенезу опухоли in vitro в клетках рака молочной железы частично через miRNA-зависимую активацию пути фосфоинозитид-3-киназа - MAPK / ERK и тем самым стимулировала продукцию фактора роста эндотелия сосудов и, возможно, рост другого эндотелия. факторы. [87] Взятые вместе, эти доклинические исследования показывают, что 20-HETE, продуцируемый одним или несколькими из указанных ферментов цитохрома P450, может способствовать прогрессированию рака груди, способствуя его выживанию, росту и неоваскуляризации, вызванной фактором роста эндотелия сосудов .

Другие виды рака [ править ]

20-HETE стимулировал пролиферацию культивируемой линии клеток глиомы мозга человека U251 и, когда был вынужден сверхэкспрессировать CYP4Z1 посредством трансфекции гена, избыточно продуцировал 20-HETE и демонстрировал резко увеличенную скорость роста, которая блокировалась путем ингибирования продуцирования клетками 20-HETE. Аналогичный набор результатов был обнаружен с клетками немелкоклеточного рака легкого человека. [89] Селективный ингибитор синтеза 20-HETE и антагонист 20-HETE снижали рост двух линий клеток рака почки человека 786-O и 769-P в культуре; антагонист 20-HETE также ингибировал рост клеток 786-O, трансплантированных бестимусным голым мышам. [90]

Информационные РНК для CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 и / или CYP4F3 более высоко экспрессируются при раке яичников, толстой кишки, щитовидной железы, легких, яичников, по сравнению с их аналогами из нормальной ткани; при раке яичников эта более высокая экспрессия связана с повышенным уровнем экспрессии белка CYP4F2 и повышенной способностью метаболизировать арахидоновую кислоту до 20-HETE. [88] [91] Рак яичников также сверхэкспрессирует белок мРНК CYP4Z1; эта сверхэкспрессия связана с худшим исходом заболевания. [14] [92] [93]

Хотя эти исследования предполагают, что CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 и / или CYP4F3 продуцируют 20-HETE, который, в свою очередь, способствует росту указанных видов рака в модельных системах и, следовательно, может делать это при раке человека, это предположение явно нуждается в дальнейшем изучении. Например, ингибитор продукции 20-HETE блокирует рост клеток глиомы U251 головного мозга человека в культуре; поскольку невозможно показать, что эти клетки продуцируют 20-HETE, было высказано предположение, что какой-то другой метаболит, который может быть связан с целевыми ферментами цитохрома ингибитора, был ответственен за поддержание роста этих клеток. [94] Также возможно, что любой такой ингибитор имеет нецелевые эффекты, которые ответственны за его действия.

Агрегация тромбоцитов [ править ]

20-НЕТЕ подавляет агрегацию тромбоцитов человека, конкурируя с арахидоновой кислотой за ферменты, вырабатывающие простагландин Н2 и тромбоксан А2. Эти продукты образуются в ответ на стимуляцию тромбоцитов, а затем действуют через рецептор тромбоксана, опосредуя и / или способствуя последующей реакции агрегации тромбоцитов на большинство стимулов. Тромбоциты метаболизируют 20-НЕТЕ до 20-гидроксианалогов простагландина Н2 и тромбоксана А2, продуктов, которые по существу неактивны в тромбоцитах, и, следовательно, образуют меньше простагландина и тромбоксана, производных арахидоновой кислоты. Кроме того, сам 20-HETE блокирует взаимодействие метаболитов простагландина и тромбоксана с рецептором тромбоксана. [33] Оба эффекта, т.е. замена продукции простагландина и тромбоксана неактивными тромбоцитами продуктами и блокада тромбоксанового рецептора A2, ответственны за ингибирующее действие 20-HETE на агрегацию тромбоцитов. Однако антиагрегационная активность тромбоцитов 20-HETE требует микромолярных уровней и, следовательно, может быть скорее фармакологической, чем физиологической активностью.

Сосудистая сеть [ править ]

20-НЕТ сужают препараты человека артерии, непосредственно активации рецептора для тромбоксана А2 . Хотя он значительно менее эффективен, чем тромбоксан А2 в активации этого рецептора, исследования препаратов церебральных артерий человека показывают, что усиление кровотока через эти артерии вызывает выработку 20-НЕТЕ, который, в свою очередь, связывается с рецепторами тромбоксана, сужая эти сосуды и тем самым уменьшая их кровоизлияние. Предполагается, что действуя в качестве последнего, 20-HETE действует как посредник, регулирующий приток крови к мозгу человека. [46] [47]

Метаболический синдром [ править ]

Одно исследование показало, что у 30 пациентов с метаболическим синдромом наблюдались значительно повышенные уровни 20-HETE в плазме и моче по сравнению с контрольной группой; у женщин с синдромом особенно повышен уровень 20-НЕТЕ в моче. [95]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Kroetz DL, Xu F (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 413–38. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100045 . PMID  15822183 .
  2. ^ Panigrahy D, Kaipainen A, Greene ER, Huang S (декабрь 2010). «Эйкозаноиды, производные цитохрома P450: забытый путь при раке» . Обзоры метастазов рака . 29 (4): 723–35. DOI : 10.1007 / s10555-010-9264-х . PMC 2962793 . PMID 20941528 .  
  3. ^ а б Чуанг, СС; Helvig, C; Тайми, М; Ramshaw, HA; Коллоп, АН; Амад, М; Уайт, JA; Петкович, М; Джонс, Дж; Корчак, Б (2004). «CYP2U1, новый цитохром P450, специфичный для тимуса и мозга человека, катализирует омега- и (омега-1) -гидроксилирование жирных кислот» . Журнал биологической химии . 279 (8): 6305–14. DOI : 10.1074 / jbc.M311830200 . PMID 14660610 . 
  4. ^ a b Хардвик, JP (2008). «Цитохром P450 омега-гидроксилаза (CYP4) участвует в метаболизме жирных кислот и метаболических заболеваниях». Биохимическая фармакология . 75 (12): 2263–75. DOI : 10.1016 / j.bcp.2008.03.004 . PMID 18433732 . 
  5. ^ Cheng, J; Оу, JS; Сингх, H; Falck, JR; Нарсимхасвами, D; Причард-младший, штат Калифорния; Шварцман, ML (2008). «20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота вызывает дисфункцию эндотелия через разобщение eNOS». AJP: Сердце и физиология кровообращения . 294 (2): H1018–26. DOI : 10.1152 / ajpheart.01172.2007 . PMID 18156192 . 
  6. ^ Bylund, J; Ericsson, J; Олив, EH (1998). «Анализ метаболитов цитохрома Р450 арахидоновой и линолевой кислот методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии с ионной ловушкой МС». Аналитическая биохимия . 265 (1): 55–68. DOI : 10.1006 / abio.1998.2897 . PMID 9866708 . 
  7. ^ Б с д е е г Хупес SL, Гарсиа V, Эдин ML, Шварцман ML, Зельдин DC (Июль 2015). «Сосудистые действия 20-НЕТЕ» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 120 : 9–16. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2015.03.002 . PMC 4575602 . PMID 25813407 .  
  8. ^ a b c Эдсон, KZ; Ретти, AE (2013). «Ферменты CYP4 как потенциальные мишени для лекарств: внимание к множественности ферментов, индукторам и ингибиторам, а также терапевтической модуляции активности синтазы 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) и ω-гидроксилазы жирных кислот» . Актуальные темы медицинской химии . 13 (12): 1429–40. DOI : 10.2174 / 15680266113139990110 . PMC 4245146 . PMID 23688133 .  
  9. ^ а б в г Ву, СС; Гупта, Т; Гарсия, V; Дин, Y; Шварцман, ML (2014). «20-HETE и регуляция артериального давления: клинические последствия» . Кардиология в обзоре . 22 (1): 1–12. DOI : 10.1097 / CRD.0b013e3182961659 . PMC 4292790 . PMID 23584425 .  
  10. ^ a b Corcos, L; Лукас, Д; Le Jossic-Corcos, C; Дреано, Y; Саймон, Б; Plée-Gautier, E; Амет, Y; Салаюн, JP (2012). «Человеческий цитохром P450 4F3: структура, функции и перспективы». Метаболизм лекарств и лекарственные взаимодействия . 27 (2): 63–71. DOI : 10.1515 / dmdi-2011-0037 . PMID 22706230 . S2CID 5258044 .  
  11. ^ а б Ю, З; Чай, Н; Ли, У; Чжао, H; Се, Х; Чжэн, H; Ван, С; Ван, Х; Ян, G; Цай, X; Falck, JR; Ян, Дж (2012). «Повышенная экспрессия CYP4Z1 способствует ангиогенезу опухоли и росту рака груди человека» . Токсикология и прикладная фармакология . 264 (1): 73–83. DOI : 10.1016 / j.taap.2012.07.019 . PMC 3439529 . PMID 22841774 .  
  12. ^ Девос, А; Лино Карденас, CL; Гловацки, Ф; Энгельс, А; Lo-Guidice, JM; Chevalier, D; Allorge, D; Броли, Ф; Кауффиз, С. (2010). «Генетический полиморфизм CYP2U1, цитохрома P450, участвующего в гидроксилировании жирных кислот». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 83 (2): 105–10. DOI : 10.1016 / j.plefa.2010.06.005 . PMID 20630735 . 
  13. ^ Toselli, F; Бут Депаз, IM; Worrall, S; Etheridge, N; Додд, PR; Wilce, PA; Гиллам, EM (2015). «Экспрессия белков CYP2E1 и CYP2U1 в миндалине и префронтальной коре: влияние алкоголизма и курения». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 39 (5): 790–7. DOI : 10.1111 / acer.12697 . PMID 25872594 . 
  14. ^ a b Мюррей, Г.И.; Патималла, S; Стюарт, KN; Миллер, ID; Эй, SD (2010). «Профилирование экспрессии цитохрома P450 при раке груди». Гистопатология . 57 (2): 202–11. DOI : 10.1111 / j.1365-2559.2010.03606.x . PMID 20716162 . S2CID 3481077 .  
  15. ^ Томас, RD; Грин, MR; Уилсон, К; Weckle, AL; Дуаньму, Z; Kocarek, TA; Рунге-Моррис, М. (2006). «Экспрессия цитохрома P450 и метаболическая активация мутагена приготовленной пищи 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо4,5-бпиридин (PhIP) в эпителиальных клетках молочной железы MCF10A». Химико-биологические взаимодействия . 160 (3): 204–16. DOI : 10.1016 / j.cbi.2006.01.007 . PMID 16527260 . 
  16. ^ а б в г Капдевила, JH; Ванга, Вт; Фальк, младший (2015). «Монооксигеназа арахидоновой кислоты: генетические и биохимические подходы к физиологическому / патофизиологическому значению» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 120 : 40–9. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2015.05.004 . PMC 4575609 . PMID 25986599 .  
  17. ^ Мессина, А; Nencioni, S; Gervasi, PG; Gotlinger, KH; Шварцман, ML; Лонго, V (2010). «Молекулярное клонирование и ферментативная характеристика CYP2J овец» . Xenobiotica . 40 (2): 109–18. DOI : 10.3109 / 00498250903410590 . PMC 3067055 . PMID 20021200 .  
  18. ^ а б в г Ву, СС; Шварцман, ML (2011). «Роль 20-HETE в андроген-опосредованной гипертензии» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 45–53. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.06.006 . PMC 3248593 . PMID 21722750 .  
  19. ^ а б Гарсия, V; Cheng, J; Weidenhammer, A; Дин, Y; Wu, CC; Чжан, Ф; Готлингер, К; Falck, JR; Шварцман, ML (2015). «Андроген-индуцированная гипертензия у мышей с дефицитом ангиотензиногена: роль 20-HETE и EETS» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 116–117: 124–30. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.12.001 . PMC 4385421 . PMID 25526688 .  
  20. ^ a b c Мията, N; Роман, RJ (2005). «Роль 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) в сосудистой системе» . Журнал исследований гладких мышц = Нихон Хейкацукин Гаккай Киканши . 41 (4): 175–93. DOI : 10,1540 / jsmr.41.175 . PMID 16258232 . 
  21. ^ a b Веер, F; Муроя, Y; Роман, RJ (2015). «Эйкозаноиды цитохрома P450 при гипертонии и почечной недостаточности» . Текущее мнение в нефрологии и гипертонии . 24 (1): 37–46. DOI : 10.1097 / MNH.0000000000000088 . PMC 4260681 . PMID 25427230 .  
  22. ^ Рыцари, км; Роуленд, А; Горняки, JO (2013). «Почечный метаболизм лекарств у людей: потенциал лекарственного взаимодействия с эндобиотиками с участием цитохрома P450 (CYP) и UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT)» . Британский журнал клинической фармакологии . 76 (4): 587–602. DOI : 10.1111 / bcp.12086 . PMC 3791982 . PMID 23362865 .  
  23. ^ Kroetz, DL; Сюй, Ф (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 413–38. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100045 . PMID 15822183 . 
  24. ^ Konkel, A; Шунк, WH (2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 210–22. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2010.09.009 . PMID 20869469 . 
  25. ^ Кикута, Y; Kusunose, E; Сумимото, H; Мизуками, Й; Такешиге, К; Сакаки, ​​Т; Ябусаки, Y; Кусуносе, М. (1998). «Очистка и характеристика рекомбинантной омега-гидроксилазы нейтрофилов человека лейкотриен B4 (цитохром P450 4F3)». Архивы биохимии и биофизики . 355 (2): 201–5. DOI : 10.1006 / abbi.1998.0724 . PMID 9675028 . 
  26. ^ Керли, CR; Монсуур, AJ; Wapenaar, MC; Rioux, JD; Вейменга, К. (2006). «Функциональный скрининг кандидатов на гены целиакии» . Европейский журнал генетики человека . 14 (11): 1215–22. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201687 . PMID 16835590 . 
  27. ^ Костя, я; Мак, Д.Р .; Леметр, Р.Н.; Израиль, Д; Марсил, V; Ахмад, А; Амре, ДК (2014). «Взаимодействие между диетическим соотношением полиненасыщенных жирных кислот и генетическими факторами определяет предрасположенность к болезни Крона у детей» . Гастроэнтерология . 146 (4): 929–31. DOI : 10,1053 / j.gastro.2013.12.034 . PMID 24406470 . 
  28. ^ Джаррар, YB; Cha, EY; Seo, KA; Ghim, JL; Kim, HJ; Kim, DH; Ли, SJ; Шин, JG (2014). «Определение основных ферментов UDP-глюкуронозилтрансферазы и их генотипов, ответственных за глюкуронирование 20-HETE» . Журнал исследований липидов . 55 (11): 2334–42. DOI : 10.1194 / jlr.M051169 . PMC 4617135 . PMID 25249502 .  
  29. ^ Хилл, E; Фитцпатрик, Ф; Мерфи, Р. К. (1992). «Биологическая активность и метаболизм 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в тромбоцитах человека» . Британский журнал фармакологии . 106 (2): 267–74. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1992.tb14327.x . PMC 1907511 . PMID 1327375 .  
  30. ^ а б в Коллинз, XH; Хармон, SD; Кадуче, TL; Берст, КБ; Клык, X; Мур, SA; Раджу, ТВ; Falck, JR; Вайнтрауб, Нидерланды; Дестер, G; Plapp, BV; Спектор, AA (2005). «Омега-окисление 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) в гладких мышцах микрососудов головного мозга и эндотелии алкогольдегидрогеназой 4» . Журнал биологической химии . 280 (39): 33157–64. DOI : 10.1074 / jbc.M504055200 . PMID 16081420 . 
  31. ^ Валлес, Дж; Сантос, штат Монтана; Маркус, AJ; Safier, LB; Брукман, MJ; Ислам, N; Ullman, HL; Азнар, Дж (1993). «Подавление реактивности тромбоцитов человека нейтрофилами. Участие производных липоксигеназы и адгезивных белков» . Журнал клинических исследований . 92 (3): 1357–65. DOI : 10.1172 / JCI116709 . PMC 288277 . PMID 7690778 .  
  32. ^ Thuresson, ED; Лаккидес, КМ; Смит, WL (2000). «Различные каталитически компетентные структуры арахидоновой кислоты в активном центре циклооксигеназы эндопероксида простагландина Н-синтазы-1 приводят к образованию различных оксигенированных продуктов» . Журнал биологической химии . 275 (12): 8501–7. DOI : 10.1074 / jbc.275.12.8501 . PMID 10722687 . 
  33. ^ a b c Уорд, Северная Каролина; Tsai, IJ; Барден, А; Ван Бокксмер, FM; Пудди, И.Б .; Ходжсон, Дж. М.; Крофт, К.Д. (2008). «Однонуклеотидный полиморфизм в гене CYP4F2, но не в гене CYP4A11, связан с повышенной экскрецией 20-HETE и повышением артериального давления» . Гипертония . 51 (5): 1393–8. DOI : 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.107.104463 . PMID 18391101 . 
  34. ^ Шварцман, ML; Falck, JR; Ядагири, П; Эскаланте, Б. (1989). «Метаболизм 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты циклооксигеназой. Формирование и идентификация новых эндотелий-зависимых вазоконстрикторных метаболитов». Журнал биологической химии . 264 (20): 11658–62. PMID 2501294 . 
  35. ^ Уорд, Северная Каролина; Ривера, Дж; Ходжсон, Дж; Пудди, И.Б .; Бейлин, ЖЖ; Falck, JR; Крофт, К.Д. (2004). «20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота в моче связана с эндотелиальной дисфункцией у людей» . Тираж . 110 (4): 438–43. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000136808.72912.D9 . PMID 15262846 . 
  36. ^ Уотцер, B; Reinalter, S; Сейберт, HW; Schweer, H (2000). «Определение свободной и конъюгированной с глюкуронидом 20-гидроксиарахидоновой кислоты (20-HETE) в моче с помощью газовой хроматографии / масс-спектрометрии с химической ионизацией отрицательных ионов». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 62 (3): 175–81. DOI : 10.1054 / plef.2000.0138 . PMID 10841040 . 
  37. ^ Кадуче, TL; Клык, X; Хармон, SD; Oltman, CL; Деллспергер, KC; Тиш, Л. М.; Гопал, VR; Falck, JR; Кэмпбелл, ВБ; Вайнтрауб, Нидерланды; Спектор, AA (2004). «Метаболизм 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) в коронарных эндотелиальных клетках» . Журнал биологической химии . 279 (4): 2648–56. DOI : 10.1074 / jbc.M306849200 . PMID 14612451 . 
  38. ↑ Hill E, Murphy RC (май 1992 г.). «Количественное определение 20-гидрокси-5,8,11,14-эйкозатетраеновой кислоты (20-HETE), продуцируемой человеческими полиморфноядерными лейкоцитами, с использованием электронно-захватной ионизационной газовой хроматографии / масс-спектрометрии». Биологическая масс-спектрометрия . 21 (5): 249–53. DOI : 10.1002 / bms.1200210505 . PMID 1525186 . 
  39. ^ Tsai IJ, Крофт KD, Puddey IB, Бейлин LJ, Бардена A (апрель 2011). «Синтез 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты увеличивается в нейтрофилах и тромбоцитах человека за счет ангиотензина II и эндотелина-1». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 300 (4): H1194–200. DOI : 10.1152 / ajpheart.00733.2010 . PMID 21239640 . 
  40. ^ Кэрролл, Массачусетс; Сала, А; Данн, CE; Макгифф, JC; Мерфи, Р. К. (1991). «Структурная идентификация цитохром P450-зависимых метаболитов арахидоната, образованных толстыми клетками восходящих конечностей мозгового вещества кролика». Журнал биологической химии . 266 (19): 12306–12. PMID 1648091 . 
  41. ^ Чжан, Ф; Wang, MH; Ван, JS; Занд, В; Гопал, VR; Falck, JR; Laniado-Schwartzman, M; Наслетти, А (2004). «Трансфекция кДНК CYP4A1 уменьшает диаметр и увеличивает чувствительность артериол тонкой мышцы бедра к сужающимся стимулам». AJP: Сердце и физиология кровообращения . 287 (3): H1089–95. DOI : 10.1152 / ajpheart.00627.2003 . PMID 15130884 . 
  42. ^ Кайде, J; Чжан, Ф; Wei, Y; Ванга, Вт; Гопал, VR; Falck, JR; Laniado-Schwartzman, M; Наслетти, А (2004). «Сосудистый CO уравновешивает сенсибилизирующее влияние 20-HETE на вызванное агонистом сужение сосудов» . Гипертония . 44 (2): 210–6. DOI : 10.1161 / 01.HYP.0000135658.57547.bb . PMID 15226275 . 
  43. ^ a b c Эдсон, KZ; Ретти, AE (2013). «Ферменты CYP4 как потенциальные мишени для лекарств: внимание к множественности ферментов, индукторам и ингибиторам, а также терапевтической модуляции активности синтазы 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) и ω-гидроксилазы жирных кислот» . Актуальные темы медицинской химии . 13 (12): 1429–40. DOI : 10.2174 / 15680266113139990110 . PMC 4245146 . PMID 23688133 .  
  44. ^ Cheng, J; Оу, JS; Сингх, H; Falck, JR; Нарсимхасвами, D; Причард-младший, штат Калифорния; Шварцман, ML (2008). «20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота вызывает дисфункцию эндотелия через разобщение eNOS». AJP: Сердце и физиология кровообращения . 294 (2): H1018–26. DOI : 10.1152 / ajpheart.01172.2007 . PMID 18156192 . 
  45. ^ Уист EF, Уолш-Wilcox MT, Рота M, Шунка WH, Walker MK (2016). «Диетические полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 предотвращают сосудистую дисфункцию и снижают экспрессию цитохрома P4501A1 с помощью 2,3,7,8-тетрахлордибензо-P-диоксина» . Токсикологические науки . 154 (1): 43–54. DOI : 10.1093 / toxsci / kfw145 . PMC 5091366 . PMID 27492226 .  
  46. ^ a b c Тот П., Розса Б., Спринго З., Докзи Т., Коллер А. (2011). «Изолированные церебральные артерии человека и крысы сжимаются из-за увеличения кровотока: роль рецепторов 20-HETE и TP» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 31 (10): 2096–105. DOI : 10.1038 / jcbfm.2011.74 . PMC 3208155 . PMID 21610722 .  
  47. ^ a b c Capra V, Bäck M, Angiolillo DJ, Cattaneo M, Sakariassen KS (2014). «Влияние активации простаноидных рецепторов тромбоксана сосудов на гемостаз, тромбоз, окислительный стресс и воспаление» . Журнал тромбоза и гемостаза . 12 (2): 126–37. DOI : 10.1111 / jth.12472 . PMID 24298905 . S2CID 26569858 .  
  48. ^ Ороско, LD; Лю, H; Perkins, E; Джонсон, Д.А.; Чен, ВВ; Fan, F; Бейкер, RC; Роман, RJ (2013). «Ингибирование 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты ослабляет образование неоинтимы, вызванное баллонным повреждением, и ремоделирование сосудов в сонных артериях крыс» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 346 (1): 67–74. DOI : 10,1124 / jpet.113.203844 . PMC 3684845 . PMID 23658377 .  
  49. ^ Ван, J; Ли, Н; Он, Дж; Ли, Б; Бао, Q; Чжан, X; Lv, Z; Чжан, Й; Хан, Дж; Помогать; Чжу, Y (2015). «20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота, участвующая в активации эндотелия и тромбозе». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 308 (11): H1359–67. DOI : 10.1152 / ajpheart.00802.2014 . PMID 25820395 . 
  50. ^ Вентилятор, F; Муроя, Y; Роман, RJ (2015). «Эйкозаноиды цитохрома P450 при гипертонии и почечной недостаточности» . Текущее мнение в нефрологии и гипертонии . 24 (1): 37–46. DOI : 10.1097 / MNH.0000000000000088 . PMC 4260681 . PMID 25427230 .  
  51. ^ Янес, LL; Лима, Р; Moulana, M; Romero, DG; Юань, К; Райан, MJ; Бейкер, Р. Чжан, Х; Fan, F; Дэвис, Д. Д.; Роман, RJ; Рекельхофф, Дж. Ф. (2011). «Постменопаузальная гипертензия: роль 20-HETE» . AJP: регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 300 (6): R1543–8. DOI : 10,1152 / ajpregu.00387.2010 . PMC 3119152 . PMID 21474427 .  
  52. ^ Лима, R; Янес, LL; Дэвис, Д. Д.; Рекельхофф, Дж. Ф. (2013). «Роли 20-HETE, ангиотензина II и эндотелина в опосредовании гипертонии у стареющих самок крыс со спонтанной гипертензией» . AJP: регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 304 (3): R248–51. DOI : 10,1152 / ajpregu.00380.2012 . PMC 3567350 . PMID 23220478 .  
  53. ^ Лукашевич, KM; Ломбард, JH (2013). «Роль пути CYP4A / 20-HETE в сосудистой дисфункции у чувствительных к соли крыс Даля» . Клиническая наука . 124 (12): 695–700. DOI : 10,1042 / CS20120483 . PMC 4106241 . PMID 23438293 .  
  54. ^ Крофтон, JT; Ота, М; Поделиться, L (1993). «Роль вазопрессина, ренин-ангиотензиновой системы и пола в чувствительной к соли гипертензии Даля». Журнал гипертонии . 11 (10): 1031–8. DOI : 10.1097 / 00004872-199310000-00005 . PMID 8258666 . S2CID 30640395 .  
  55. ^ Янес, LL; Сартори-Валинотти, JC; Илиеску, Р. Romero, DG; Racusen, LC; Чжан, Х; Рекельхофф, Дж. Ф. (2009). «Тестостерон-зависимая гипертензия и повышение внутрипочечного ангиотензиногена у чувствительных к соли Даля крыс» . AJP: Почечная физиология . 296 (4): F771–9. DOI : 10,1152 / ajprenal.90389.2008 . PMC 2670635 . PMID 19211690 .  
  56. ^ Stec, DE; Mattson, DL; Роман, RJ (1997). «Ингибирование продукции 20-HETE в наружном мозговом веществе почки вызывает гипертензию у крыс Lewis» . Гипертония . 29 (1 Пет 2): 315–9. DOI : 10.1161 / 01.HYP.29.1.315 . PMID 9039121 . 
  57. ^ Ву, СС; Я есть; Cheng, J; Дин, Y; Weidenhammer, A; Гарсия, V; Чжан, Ф; Готлингер, К; Manthati, VL; Falck, JR; Capdevila, JH; Шварцман, ML (2013). «Чувствительная к андрогенам гипертензия ассоциируется с активированной сосудистой синтазой CYP4A12-20-HETE» . Журнал Американского общества нефрологов . 24 (8): 1288–96. DOI : 10,1681 / ASN.2012070714 . PMC 3736709 . PMID 23641057 .  
  58. ^ Холла, VR; Адас, Ф; Imig, JD; Чжао, X; Цена Jr, E; Olsen, N; Ковач, WJ; Магнусон, Массачусетс; Кини, DS; Брейер, доктор медицины; Falck, JR; Waterman, MR; Capdevila, JH (2001). «Изменения в регуляции андроген-чувствительных монооксигеназ Cyp 4a вызывают гипертонию» . Труды Национальной академии наук . 98 (9): 5211–6. Bibcode : 2001PNAS ... 98.5211H . DOI : 10.1073 / pnas.081627898 . PMC 33189 . PMID 11320253 .  
  59. ^ Куигли, R; Чакраварти, S; Чжао, X; Imig, JD; Капдевила, JH (2009). «Повышенный почечный проксимальный транспорт извитых канальцев способствует гипертензии у мышей с нокаутом Cyp4a14» . Физиология нефрона . 113 (4): 23–8. DOI : 10.1159 / 000235774 . PMC 2790762 . PMID 19713718 .  
  60. ^ Фиделис, П; Уилсон, L; Томас, К; Виллалобос, М; Оекан, АО (2010). «Функция почек и вазомоторная активность у мышей, лишенных гена Cyp4a14». Экспериментальная биология и медицина . 235 (11): 1365–74. DOI : 10,1258 / ebm.2010.009233 . PMID 20943934 . S2CID 959890 .  
  61. ^ Накагава, K; Holla, VR; Wei, Y; Ван, WH; Gatica, A; Wei, S; Я есть; Миллер, CM; Cha, DR; Цена Jr, E; Zent, ​​R; Поцци, А; Брейер, доктор медицины; Гуань, Y; Falck, JR; Waterman, MR; Capdevila, JH (2006). «Солеочувствительная гипертензия связана с дисфункциональным геном Cyp4a10 и натриевым каналом почечного эпителия» . Журнал клинических исследований . 116 (6): 1696–702. DOI : 10.1172 / JCI27546 . PMC 1459070 . PMID 16691295 .  
  62. ^ Вен, H; Остман, Дж; Бабб, КДж; Panayiotou, C; Пристли, СП; Бейкер, доктор медицины; Ахлувалия, А (2012). «20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE) представляет собой новый активатор временного рецепторного потенциала ваниллоидного 1 (TRPV1) канала» . Журнал биологической химии . 287 (17): 13868–76. DOI : 10.1074 / jbc.M111.334896 . PMC 3340178 . PMID 22389490 .  
  63. ^ Имаока, S; Огава, H; Кимура, S; Гонсалес, FJ (1993). «Полная последовательность кДНК и кДНК-направленная экспрессия CYP4A11, омега-гидроксилазы жирных кислот, экспрессируемой в почках человека». ДНК и клеточная биология . 12 (10): 893–9. DOI : 10.1089 / dna.1993.12.893 . PMID 8274222 . 
  64. ^ Гейнер, СП; Белламин, А; Доусон, EP; Womble, KE; Grant, SW; Ван, Y; Капплс, штат Луизиана; Guo, CY; Демисси, S; О'Доннелл, CJ; Браун, штат Нью-Джерси; Waterman, MR; Капдевила, JH (2005). «Функциональный вариант синтазы 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты CYP4A11 связан с эссенциальной гипертензией» . Тираж . 111 (1): 63–9. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000151309.82473.59 . PMID 15611369 . 
  65. ^ Гейнер, СП; Lipkowitz, MS; Yu, C; Waterman, MR; Доусон, EP; Capdevila, JH; Браун, штат Нью-Джерси; Исследование Ааск, группа (2008). «Ассоциация варианта CYP4A11 и артериального давления у чернокожих мужчин» . Журнал Американского общества нефрологов . 19 (8): 1606–12. DOI : 10,1681 / ASN.2008010063 . PMC 2488260 . PMID 18385420 .  
  66. ^ Фу, Z; Накаяма, Т; Сидел на; Идзуми, Y; Kasamaki, Y; Шиндо, А; Охта, М; Сома, М; Aoi, N; Сато, М; Ozawa, Y; Ма, Y (2008). «Гаплотип гена CYP4A11, связанный с эссенциальной гипертонией у японских мужчин». Журнал гипертонии . 26 (3): 453–61. DOI : 10,1097 / HJH.0b013e3282f2f10c . PMID 18300855 . S2CID 23680415 .  
  67. ^ Майер, B; Либ, Вт; Götz, A; König, IR; Aherrahrou, Z; Thiemig, A; Холмер, S; Хенгстенберг, К; Деринг, А; Loewel, H; Hense, HW; Schunkert, H; Эрдманн, Дж (2005). «Связь полиморфизма T8590C CYP4A11 с артериальной гипертензией в эхокардиографическом подисследовании MONICA в Аугсбурге» . Гипертония . 46 (4): 766–71. DOI : 10,1161 / 01.HYP.0000182658.04299.15 . PMID 16144986 . 
  68. ^ Сугимото, K; Акасака, H; Кацуя, Т; Узел, К; Fujisawa, T; Симаока, я; Ясуда, О; Охиси, М; Огихара, Т; Симамото, К; Ракуги, Х (2008). «Полиморфизм регулирует транскрипционную активность CYP4A11 и связан с гипертонией у японцев» . Гипертония . 52 (6): 1142–8. DOI : 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.108.114082 . PMID 18936345 . 
  69. ^ a b Ding, H; Cui, G; Чжан, Л; Сюй, Y; Бао, Х; Вт, Й; Ву, Б; Ван, Q; Hui, R; Ванга, Вт; Даккор, РТ; Кисслинг, GE ; Зельдин, ДК; Ван, DW (2010). «Ассоциация распространенных вариантов CYP4A11 и CYP4F2 с инсультом в популяции ханьцев» . Фармакогенетика и геномика . 20 (3): 187–94. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e328336eefe . PMC 3932492 . PMID 20130494 .  
  70. ^ Stec, DE; Роман, RJ; Flasch, A; Ридер, MJ (2007). «Функциональный полиморфизм CYP4F2 человека снижает продукцию 20-HETE». Физиологическая геномика . 30 (1): 74–81. DOI : 10.1152 / physiolgenomics.00003.2007 . PMID 17341693 . 
  71. ^ Фава, C; Ricci, M; Меландер, О; Минуз, П (2012). «Гипертония, сердечно-сосудистый риск и полиморфизм генов, контролирующих путь цитохрома P450 арахидоновой кислоты: зависимость от пола?» . Простагландины и другие липидные медиаторы (Представленная рукопись). 98 (3–4): 75–85. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.11.007 . PMID 22173545 . 
  72. ^ a b Fava, C; Монтаньяна, М. Almgren, P; Росберг, Л; Липпи, G; Hedblad, B; Engström, G; Berglund, G; Минуз, П; Меландер, О (2008). «Вариант CYP4F2 V433M связан с ишемическим инсультом у шведов мужского пола, помимо его влияния на кровяное давление» . Гипертония . 52 (2): 373–80. DOI : 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.108.114199 . PMID 18574070 . 
  73. ^ а б в Мунши, А; Шарма, V; Каул, С; Аль-Хаззани, А; Альшатви, AA; Шафи, G; Коппула, Р. Mallemoggala, SB; Джоти, А (2012). «Ассоциация варианта гена цитохрома P450 4F2 (CYP4F2) 1347 G / A с гипертонией и инсультом». Отчеты по молекулярной биологии . 39 (2): 1677–82. DOI : 10.1007 / s11033-011-0907-у . PMID 21625857 . S2CID 14217802 .  
  74. ^ а б Фу, Z; Накаяма, Т; Сидел на; Идзуми, Y; Kasamaki, Y; Шиндо, А; Охта, М; Сома, М; Aoi, N; Сато, М; Мацумото, К; Ozawa, Y; Ма, Y (2008). «Основанное на гаплотипе исследование гена CYP4F2 человека и гипертонии у японцев» . Исследования гипертонии . 31 (9): 1719–26. DOI : 10,1291 / hypres.31.1719 . PMID 18971550 . 
  75. ^ Уорд, Северная Каролина; Croft, KD; Пудди, И.Б .; Филлипс, М; Ван Бокксмер, Ф; Бейлин, ЖЖ; Барден, AE (2014). «Влияние однонуклеотидного полиморфизма гена CYP4F2 на кровяное давление и экскрецию 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты после потери веса» (PDF) . Журнал гипертонии . 32 (7): 1495-502, обсуждение 1502. DOI : 10,1097 / HJH.0000000000000208 . PMID 24984178 . S2CID 6754178 .   
  76. ^ Фу, Z; Накаяма, Т; Сидел на; Идзуми, Y; Kasamaki, Y; Шиндо, А; Охта, М; Сома, М; Aoi, N; Сато, М; Мацумото, К; Ozawa, Y; Ма, Y (2008). «Гаплотип гена CYP4F2 связан с инфарктом мозга у японских мужчин» . Американский журнал гипертонии . 21 (11): 1216–23. DOI : 10.1038 / ajh.2008.276 . PMID 18787519 . 
  77. ^ Фу, Z; Накаяма, Т; Сидел на; Идзуми, Y; Kasamaki, Y; Шиндо, А; Охта, М; Сома, М; Aoi, N; Сато, М; Ozawa, Y; Май; Мацумото, К; Доба, Н; Хинохара, S (2009). «Гаплотип гена CYP4F2, связанный с инфарктом миокарда у японских мужчин». Молекулярная генетика и метаболизм . 96 (3): 145–7. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2008.11.161 . PMID 19097922 . 
  78. ^ Татарунас, V; Янкаускене, L; Купстите, Н; Скипскис, В; Gustiene, O; Грибаускас, П; Лесаускайте, В (2014). «Роль клинических параметров и полиморфизмов CYP2C19 G681 и CYP4F2 G1347A на реактивность тромбоцитов во время двойной антитромбоцитарной терапии». Свертывание крови и фибринолиз . 25 (4): 369–74. DOI : 10.1097 / MBC.0000000000000053 . PMID 24418943 . S2CID 34470511 .  
  79. ^ Ким, Вайоминг; Ли, SJ; Мин, Дж .; Ой, KS; Kim, DH; Ким, HS; Шин, JG (2018). «Идентификация новых генетических вариантов CYP4F2, проявляющих пониженную каталитическую активность в превращении арахидоновой кислоты в 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (20-HETE)». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 131 : 6–13. DOI : 10.1016 / j.plefa.2018.02.003 . PMID 29628049 . 
  80. ^ а б Тессон, С; Nawara, M; Салих, Массачусетс; Rossignol, R; Заки, MS; Al Balwi, M; Schule, R; Миньо, С; Obre, E; Бушуш, А; Санторелли, FM; Дюран, СМ; Отейза, АЦ; Эль-Хачими, KH; Эл Дрис, А; Буслам, N; Lamari, F; Elmalik, SA; Кабирадж, ММ; Сейдахмед, штат Массачусетс; Эстевес, Т; Gaussen, M; Монин, М.Л .; Гяпай, Г; Лехнер, Д; Гонсалес, М; Депьен, С; Mochel, F; Лави, Дж; и другие. (2012). «Изменение ферментов, метаболизирующих жирные кислоты, влияет на форму и функцию митохондрий при наследственной спастической параплегии» . Американский журнал генетики человека . 91 (6): 1051–64. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2012.11.001 . PMC 3516610 . PMID  23176821 .
  81. ^ Wortmann, SB; Espeel, M; Алмейда, L; Реймер, А; Bosboom, D; Roels, F; Де Брауэр, AP; Веверс, РА (2015). «Врожденные нарушения метаболизма при биосинтезе и ремоделировании фосфолипидов». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 38 (1): 99–110. DOI : 10.1007 / s10545-014-9759-7 . PMID 25178427 . S2CID 13728834 .  
  82. ^ Читтерио, А; Арнольди, А; Panzeri, E; д'Анджело, штат Мэриленд; Филосто, М; Дилена, Р; Arrigoni, F; Кастелли, М; Maghini, C; Germiniasi, C; Menni, F; Мартинуцци, А; Брезолин, N; Басси, MT (2014). «Мутации в генах CYP2U1, DDHD2 и GBA2 - редкие причины сложных форм наследственного спастического парапареза». Журнал неврологии . 261 (2): 373–81. DOI : 10.1007 / s00415-013-7206-6 . hdl : 2434/421160 . PMID 24337409 . S2CID 19189811 .  
  83. ^ Ли, Y; Чжао, H; Ван, Y; Чжэн, H; Ю, З; Чай, Н; Чжан, Дж; Falck, JR; Го, AM; Юэ, Дж; Peng, R; Ян, Дж (2013). «Изоликвиритигенин вызывает ингибирование роста и апоптоз за счет подавления метаболической сети арахидоновой кислоты и дезактивации PI3K / Akt при раке груди человека». Токсикология и прикладная фармакология . 272 (1): 37–48. DOI : 10.1016 / j.taap.2013.05.031 . PMID 23747687 . 
  84. ^ а б Чжэн, H; Ли, У; Ван, Y; Чжао, H; Чжан, Дж; Чай, Н; Тан, Т; Юэ, Дж; Го, AM; Ян, Дж (2014). «Подавление передачи сигналов COX-2 и CYP 4A изоликвиритигенином подавляет метастазирование рака груди человека за счет предотвращения устойчивости к аноикису, миграции и инвазии». Токсикология и прикладная фармакология . 280 (1): 10–20. DOI : 10.1016 / j.taap.2014.07.018 . PMID 25094029 . 
  85. ^ Борин, Т.Ф .; Zuccari, DA; Жардим-Перасси, Б.В. Ferreira, LC; Искандер, АС; Varma, NR; Шанкар, А; Го, AM; Scicli, G; Арбаб А С (2014). «HET0016, селективный ингибитор синтеза 20-HETE, снижает проангиогенные факторы и подавляет рост тройного отрицательного рака груди у мышей» . PLOS ONE . 9 (12): e116247. Bibcode : 2014PLoSO ... 9k6247B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0116247 . PMC 4280215 . PMID 25549350 .  
  86. ^ Cizkova, M; Cizeron-Clairac, G; Вашер, S; Susini, A; Андриё, К; Лидеро, Р. Биеш, I (2010). «Профили экспрессии генов раскрывают новые аспекты мутации PIK3CA при ERalpha-позитивном раке молочной железы: главное значение пути передачи сигналов Wnt» . PLOS ONE . 5 (12): e15647. Bibcode : 2010PLoSO ... 515647C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0015647 . PMC 3012715 . PMID 21209903 .  
  87. ^ а б Чжэн, L; Ли, Х; Парень; Lv, X; Си, Т. (2015). «3'UTR псевдогена CYP4Z2P способствует ангиогенезу опухоли при раке груди, действуя как цеРНК для CYP4Z1». Исследование и лечение рака груди . 150 (1): 105–18. DOI : 10.1007 / s10549-015-3298-2 . PMID 25701119 . S2CID 11952881 .  
  88. ^ a b Алексанян, А; Миллер, Б; Роман, RJ; Сорокин, А (2012). «Ферменты, продуцирующие 20-HETE, активируются при раке человека» . Геномика и протеомика рака . 9 (4): 163–9. PMC 3601443 . PMID 22798501 .  
  89. ^ Ю, W; Чен, L; Ян, YQ; Falck, JR; Го, AM; Ли, У; Ян, Дж (2011). «Ω-гидроксилаза цитохрома P450 способствует ангиогенезу и метастазированию за счет активации VEGF и MMP-9 при немелкоклеточном раке легкого» . Химиотерапия и фармакология рака . 68 (3): 619–29. DOI : 10.1007 / s00280-010-1521-8 . PMC 3839420 . PMID 21120482 .  
  90. ^ Алексанян, А; Руфанова, В.А.; Миллер, Б; Flasch, A; Роман, RJ; Сорокин, А (2009). «Подавление синтеза и передачи сигналов 20-HETE подавляет пролиферацию клеток аденокарциномы почек и рост опухоли» . Противораковые исследования . 29 (10): 3819–24. PMC 2807614 . PMID 19846914 .  
  91. ^ Алексанян, А; Сорокин, А (2013). «Ориентация на ферменты, продуцирующие 20-HETE, при раке - обоснование, фармакология и клинический потенциал» . ОнкоЦели и терапия . 6 : 243–55. DOI : 10.2147 / OTT.S31586 . PMC 3615879 . PMID 23569388 .  
  92. ^ Дауни, D; McFadyen, MC; Руни, PH; Cruickshank, ME; Паркин Д.Е .; Миллер, ID; Telfer, C; Мелвин, WT; Мюррей, Г.И. (2005). «Профилирование экспрессии цитохрома P450 при раке яичников: идентификация прогностических маркеров» . Клинические исследования рака . 11 (20): 7369–75. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0466 . PMID 16243809 . 
  93. ^ Ригер, Массачусетс; Эбнер, Р. Белл, DR; Кисслинг, А; Рохайем, Дж; Шмитц, М; Temme, A; Рибер, EP; Weigle, B (2004). «Идентификация нового цитохрома P450, ограниченного молочной железой, CYP4Z1, со сверхэкспрессией при карциноме молочной железы» . Исследования рака . 64 (7): 2357–64. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-03-0849 . PMID 15059886 . 
  94. ^ Го, М; Роман, RJ; Falck, JR; Эдвардс, Пенсильвания; Scicli, AG (2005). «Пролиферация клеток глиомы U251 человека подавляется N-гидрокси-N '- (4-бутил-2-метилфенил) формамидином HET0016, селективным ингибитором CYP4A». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (2): 526–33. DOI : 10,1124 / jpet.105.088567 . PMID 16081682 . S2CID 21503433 .  
  95. ^ Цай, Эй Джей; Croft, KD; Мори, TA; Falck, JR; Бейлин, ЖЖ; Пудди, И.Б .; Барден, AE (2009). «20-HETE и F2-изопростаны при метаболическом синдроме: эффект снижения веса». Свободная радикальная биология и медицина . 46 (2): 263–70. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2008.10.028 . PMID 19013235 .