3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиаза

3-Гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиаза (или HMG-CoA- лиаза ) представляет собой фермент, который у человека кодируется геном HMGCL , расположенным на хромосоме 1 . Это ключевой фермент в кетогенезе ( образование кетоновых тел ). Это кетогенный фермент в печени, который катализирует образование ацетоацетата из HMG-CoA в митохондриях. Он также играет важную роль в катаболизме аминокислоты лейцина.

Структура [ править ]

Ген HMGCL кодирует белок массой 34,5 кДа, расположенный в митохондрии и пероксисоме . ^[1] Множественные изоформы белков известны благодаря альтернативному сплайсингу . Основная изоформа (изоформа 1) наиболее сильно экспрессируется в печени ^[1], тогда как изоформа 2 обнаруживается в энергоемких тканях, включая мозг , сердце и скелетные мышцы . ^[2]

Структура белка HMGCL была определена с помощью рентгеновской кристаллографии с разрешением 2,1 Å и показала, что белок может функционировать как димер . Доступ субстрата к активному сайту фермента HMGCL включает связывание субстрата через полость, расположенную на С-конце бета-цилиндрической структуры. ^[3] Кроме того, остаток лизина 48, который мутирован у пациентов с дефицитом 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы, также необходим для связывания субстрата. ^[4]

Функция [ править ]

Белок HMGCL играет важную роль в расщеплении пищевых белков и жиров для получения энергии. Катализирует реакцию:

(S) -3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА = ацетил-КоА + ацетоацетат.

и требует в качестве кофактора иона двухвалентного металла . ^[5]

Фермент необходим для кетогенеза в печени, а также отвечает за переработку аминокислоты лейцина внутри митохондрии.

Дефицит Дефицит лиазы HMG-CoA вызывает гипокетотическую гипогликемию, аналогичную гипокетической гипогликемии, аналогичной гипокетической гипогликемии, которая вызывается мутациями HMGCS2, но также приводит к накоплению органических кислот и метаболическому ацидозу из-за изменения метаболизма лейцина. Это расстройство можно принять за синдром Рея из-за симптомов рвоты, летаргии и судорог.

Кетогенез

Клиническое значение [ править ]

Мутации в HMGCL гене вызывает 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы дефицит (HMGCLD), редкий аутосомно - рецессивные метаболические заболевания характеризуются нарушением кетогенеза и L-лейцин катаболизма . На сегодняшний день более 30 различных мутаций, включая миссенс-мутации различных остатков, были связаны с пациентами с HMGCLD в разных семьях и этнических группах. ^[6] HMGCLD обычно проявляется в первый год жизни пациента после периода голодания. Клинические острые симптомы включают рвоту, судороги , метаболический ацидоз., гипокетотическая гипогликемия и летаргия. ^[7]

Взаимодействия [ править ]

HMGCL взаимодействует с самим собой с образованием гомодимеров и гомотетрамеров . В экспериментах с двумя гибридами дрожжей также показано, что он взаимодействует с DNAJA1 .

Ссылки [ править ]

^ а б Ашмарина Л.И., Роберт М.Ф., Эльслигер М.А., Митчелл Г.А. (1996). «Характеристика предшественника гидроксиметилглутарил-CoA лиазы, белка, нацеленного на пероксисомы и митохондрии» . Биохим. Дж . 315 (Pt 1): 71–5. DOI : 10.1042 / bj3150071 . PMC 1217198 . PMID 8670134 .
^ Puisac В, Рамос М, Арнедо М, Menao S, Жиль-Родригес МС, Тереза-Родриго М.Е., PIE А, де - Карам JC, Весселинк JJ, Хименес я, Рамос FJ, Касальс Н, Гомес-Пуэртас Р, Hegardt ФГ, Пье Дж (2012). «Характеристика вариантов сплайсинга генов, кодирующих митохондриальную HMG-CoA-лиазу человека и HMG-CoA-синтазу, основные ферменты пути кетогенеза». Мол. Биол. Rep . 39 (4): 4777–85. DOI : 10.1007 / s11033-011-1270-8 . PMID 21952825 . S2CID 16280588 .
^ Fu Z, Runquist JA, Монтгомери C, Miziorko HM Ким JJ (2010). «Функциональное понимание человеческой HMG-CoA лиазы из структур Acyl-CoA-содержащих тройных комплексов» . J. Biol. Chem . 285 (34): 26341–9. DOI : 10.1074 / jbc.M110.139931 . PMC 2924059 . PMID 20558737 .
^ Карраско Р, S Menao, Лопес-Виньяса Е, Santpere G, J Clotet, Sierra А.Ю., Gratacós Е, Puisac В, Гомес-Пуэртас Р, Hegardt ФГ, пирог J, Касальс N (2007). «С-конец и аминокислота Lys48 в HMG-CoA-лиазе участвуют в связывании субстрата и ферментативной активности». Мол. Genet. Метаб . 91 (2): 120–7. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2007.03.007 . PMID 17459752 .
^ Tuinstra RL, Miziorko HM (2003). «Исследование консервативных кислотных остатков в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазе: последствия для болезней человека и функциональные роли в семействе родственных белков» . J. Biol. Chem . 278 (39): 37092–8. DOI : 10.1074 / jbc.M304472200 . PMID 12874287 .
^ Menao S, Лопеса-Виньяса Е, Мир С, Puisac В, Gratacós Е, Арнедо М, Карраско Р, Морено С, Рамос М, Жиль МС, PIE А, Ribes А, Перес-Серда С, Угарте М, Клейтон ПТ, Корман С.Х., Серра Д., Асинс Дж., Рамос Ф. Дж., Гомес-Пуэртас П., Хегардт Ф. Г., Казальс Н., Пье Дж. (2009). «Десять новых мутаций HMGCL у 24 пациентов различного происхождения с 3-гидрокси-3-метилглутаровой ацидурией» . Мутация человека . 30 (3): E520–9. DOI : 10.1002 / humu.20966 . PMID 19177531 . S2CID 2826349 .
^ Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-коалиазы; HMGCLD - 246450

Внешние ссылки [ править ]

3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент + А + лиаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)

Это лиаза статья заглушка . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

[auto-1] а б Ашмарина Л.И., Роберт М.Ф., Эльслигер М.А., Митчелл Г.А. (1996). «Характеристика предшественника гидроксиметилглутарил-CoA лиазы, белка, нацеленного на пероксисомы и митохондрии» . Биохим. Дж . 315 (Pt 1): 71–5. DOI : 10.1042 / bj3150071 . PMC 1217198 . PMID 8670134 .

[2] Puisac В, Рамос М, Арнедо М, Menao S, Жиль-Родригес МС, Тереза-Родриго М.Е., PIE А, де - Карам JC, Весселинк JJ, Хименес я, Рамос FJ, Касальс Н, Гомес-Пуэртас Р, Hegardt ФГ, Пье Дж (2012). «Характеристика вариантов сплайсинга генов, кодирующих митохондриальную HMG-CoA-лиазу человека и HMG-CoA-синтазу, основные ферменты пути кетогенеза». Мол. Биол. Rep . 39 (4): 4777–85. DOI : 10.1007 / s11033-011-1270-8 . PMID 21952825 . S2CID 16280588 .

[3] Fu Z, Runquist JA, Монтгомери C, Miziorko HM Ким JJ (2010). «Функциональное понимание человеческой HMG-CoA лиазы из структур Acyl-CoA-содержащих тройных комплексов» . J. Biol. Chem . 285 (34): 26341–9. DOI : 10.1074 / jbc.M110.139931 . PMC 2924059 . PMID 20558737 .

[4] Карраско Р, S Menao, Лопес-Виньяса Е, Santpere G, J Clotet, Sierra А.Ю., Gratacós Е, Puisac В, Гомес-Пуэртас Р, Hegardt ФГ, пирог J, Касальс N (2007). «С-конец и аминокислота Lys48 в HMG-CoA-лиазе участвуют в связывании субстрата и ферментативной активности». Мол. Genet. Метаб . 91 (2): 120–7. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2007.03.007 . PMID 17459752 .

[5] Tuinstra RL, Miziorko HM (2003). «Исследование консервативных кислотных остатков в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазе: последствия для болезней человека и функциональные роли в семействе родственных белков» . J. Biol. Chem . 278 (39): 37092–8. DOI : 10.1074 / jbc.M304472200 . PMID 12874287 .

[6] Menao S, Лопеса-Виньяса Е, Мир С, Puisac В, Gratacós Е, Арнедо М, Карраско Р, Морено С, Рамос М, Жиль МС, PIE А, Ribes А, Перес-Серда С, Угарте М, Клейтон ПТ, Корман С.Х., Серра Д., Асинс Дж., Рамос Ф. Дж., Гомес-Пуэртас П., Хегардт Ф. Г., Казальс Н., Пье Дж. (2009). «Десять новых мутаций HMGCL у 24 пациентов различного происхождения с 3-гидрокси-3-метилглутаровой ацидурией» . Мутация человека . 30 (3): E520–9. DOI : 10.1002 / humu.20966 . PMID 19177531 . S2CID 2826349 .

[7] Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-коалиазы; HMGCLD - 246450

[1]

vтеУглерод-углеродные лиазы ( EC 4.1)
4.1.1 : Карбоксилиазы	Ацетоацетат декарбоксилаза Аденозилметионинкарбоксилаза Аргинин декарбоксилаза Ароматическая декарбоксилаза L-аминокислот Глутамат декарбоксилаза Гистидин декарбоксилаза Лизин декарбоксилаза Малонил-КоА декарбоксилаза Орнитин декарбоксилаза Оксалоацетат декарбоксилаза Фосфоенолпируваткарбоксикиназа Фосфоенолпируваткарбоксилаза Фосфорибозиламиноимидазолкарбоксилаза Пирофосфомевалонат декарбоксилаза Пируват декарбоксилаза RuBisCO Уридинмонофосфатсинтетаза / Оротидин-5'-фосфатдекарбоксилаза Уропорфириноген III декарбоксилаза
4.1.2 : Альдегид- лиазы	Фруктозо-бисфосфат альдолаза Альдолаза А Альдолаза B Альдолаза С 2-гидроксифитаноил-КоА лиаза Треонин альдолаза
4.1.3 : Оксо-кислотные -лиазы	Изоцитратлиаза 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиаза
4.1.99 : Другое	Триптофаназа Фотолиаза CPD лиаза Споровый фотопродукт лиаза

vтеФерменты
Мероприятия	Активный сайт Связывающий сайт Каталитическая триада Оксианионная дыра Ферментная неразборчивость Каталитически совершенный фермент Коэнзим Кофактор Ферментный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Сотрудничество Ингибитор ферментов Активатор ферментов
Классификация	Номер ЕС Ферментное суперсемейство Семейство ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика ферментов Диаграмма Иди – Хофсти Заговор Ханеса – Вульфа Заговор Лайнуивера – Берка Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы	EC1 Оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферазы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4 Lyases ( список ) EC5 Изомеразы ( список ) Лигазы EC6 ( список ) EC7 Translocases ( список )