Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с 6-меркаптопурина )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Меркаптопурин
Mercaptopurine.svg
Меркаптопурин мяч-и-палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияПуринетол, Пуриксан, другие
Другие имена6-меркаптопурин (6-МП)
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682653
Данные лицензии

Категория беременности
  • D
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
БиодоступностьОт 5 до 37%
Метаболизмксантиноксидаза
Ликвидация Период полураспадаОт 60 до 120 мин., Дольше для его активных метаболитов
Экскрецияпочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.000.035
Химические и физические данные
ФормулаC 5 H 4 N 4 S
Молярная масса152,18  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Меркаптопурин ( 6-MP ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Purinethol , является лекарством, используемым от рака и аутоиммунных заболеваний . [1] В частности, он используется для лечения острого лимфолейкоза (ОЛЛ), хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), болезни Крона и язвенного колита . [1] [2] При остром лимфолейкозе он обычно используется с метотрексатом . [1] Принимается внутрь. [1]

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга , токсичность для печени , рвоту и потерю аппетита. [1] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск рака и панкреатита в будущем . [1] Те, у кого генетический дефицит тиопурин-S-метилтрансферазы, подвержены более высокому риску побочных эффектов. [1] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [1] Меркаптопурин входит в семейство препаратов тиопурина и антиметаболитов . [3] [2]

Меркаптопурин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1953 году. [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения , наиболее безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения . [4]

Медицинское использование [ править ]

Он используется для лечения острого лимфолейкоза , болезни Крона и язвенного колита . [5]

Побочные эффекты [ править ]

Некоторые из побочных реакций на прием меркаптопурина могут включать диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, усталость, боль в животе / животе, слабость, кожную сыпь , потемнение кожи и выпадение волос. Серьезные побочные реакции включают язвы во рту, жар , боль в горле , легкие синяки или кровотечения, точечные красные пятна на коже, пожелтение глаз или кожи, темную мочу и болезненное или затрудненное мочеиспускание. Другие более серьезные побочные эффекты включают черный или дегтеобразный стул ( мелена ), кровавый стул и кровавая моча .

Симптомы аллергической реакции на меркаптопурин включают сыпь , зуд , отек , головокружение , затрудненное дыхание и воспаление поджелудочной железы .

В некоторых случаях меркаптопурин может подавлять выработку кровяных телец , как лейкоцитов, так и красных кровяных телец . Это может быть токсично для костного мозга . Людям, принимающим меркаптопурин, необходимо проводить ежеквартальный анализ крови. Людям следует прекратить прием лекарства, по крайней мере, временно, и рассмотреть возможность альтернативного лечения в случае необъяснимого, аномально большого падения количества лейкоцитов или любого другого анализа крови.

Токсичность меркаптопурина может быть связана с генетическим полиморфизмом тиопурин- S- метилтрансферазы (TPMT) , нудикс-гидролазы 15 (NUDT15) , [6] [7] и инозинтрифосфатпирофосфатазы (ITPA). Людям с конкретными вариантами аллелей потребуется корректировка дозы, особенно для людей с гомозиготными вариантами генотипа. Значительные различия TPMT и NUDT15 среди этнических групп с точки зрения частоты вариантных аллелей следует учитывать в клинической практике. [8] Люди европеоидной расы с вариантным аллелем гена ITPA чаще страдают фебрильной нейропенией, чем люди других этнических групп, из-за различий в частотах аллелей среди этнических групп. [9]

Меры предосторожности [ править ]

Меркаптопурин может снизить способность организма бороться с инфекцией. Те, кто его принимает, должны получить разрешение врача на вакцинацию и вакцинацию . Во время приема препарата также рекомендуется избегать тех, кто недавно получил пероральную вакцину против полиомиелита .

Этот препарат ранее не рекомендовался во время беременности, и ранние данные показали, что беременные женщины, принимающие препарат (или связанный с ним азатиоприн ), показали семикратную частоту патологий плода, а также 20-кратное увеличение выкидышей. [10] Были также отдельные сообщения о связи меркаптопурина с самопроизвольным абортом, что привело к тому, что FDA США причислило АЗА и меркаптопурин к лекарствам категории D. Однако Davis et al. 1999 обнаружил, что меркаптопурин по сравнению с метотрексатом неэффективен в качестве монотерапевтического абортивного средства ; каждая женщина в группе меркаптопурина исследования имела сердечную деятельность плода при последующем наблюдении (две недели спустя) и ей был сделан аборт с отсасыванием . [11]Однако более недавнее, более крупное исследование, проведенное организацией Cancers et Surrisque Associe aux Maladies Infecinales En France (CESAME), показало, что общий уровень врожденных пороков развития не намного выше, чем у населения Франции в целом. [12] Европейская организация по болезни Крона и колита (ECCO) в своем консенсусном документе в 2010 году пришла к выводу, что, хотя AZA и меркаптопурин имеют рейтинг D FDA, новые исследования на животных и людях показывают, что «тиопурины безопасны и хорошо переносятся во время беременности. " [13]

Меркаптопурин вызывает изменения в хромосомах у животных и людей, хотя исследование, проведенное в 1990 году [14], показало, что «хотя канцерогенный потенциал 6-МП не может быть исключен, он может быть только очень слабым или маргинальным». Другое исследование, проведенное в 1999 г. [15], отметило повышенный риск развития лейкемии при приеме больших доз 6-МП с другими цитотоксическими препаратами.

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу , фермент, расщепляющий меркаптопурин. Те, кто принимает аллопуринол (часто используемый для профилактики подагры), подвержены риску отравления меркаптопурином. Дозу следует уменьшить или отменить аллопуринол. Несколько опубликованных исследований продемонстрировали, что использование аллопуринола в сочетании с низкой дозой 6-МП помогает снизить уровни 6-МП, которые токсичны для ткани печени, одновременно увеличивая терапевтические уровни 6-МП при некоторых воспалительных состояниях.

Механизмы действия [ править ]

Официальная информация из листка-вкладыша для пуринетола: [16]

  • Меркаптопурин (6-MP) конкурирует с производными пурина гипоксантином и гуанином за фермент HGPRT и сам превращается в тиоинозинмонофосфат (TIMP).
    • ТИМП подавляет несколько химических реакций с участием инозиновой кислоты (ИМФ), включая преобразование ИМФ в ксантиловую кислоту (XMP) и преобразование ИМФ в адениловую кислоту (АМФ) через аденилосукцинат (SAMP).
    • Кроме того, 6-метилтиоинозинат (MTIMP) образуется при метилировании TIMP.
      • Сообщалось, что как ТИМП, так и МТИМП ингибируют глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу, первый фермент, уникальный для пути синтеза пуриновых рибонуклеотидов de novo . Эксперименты показывают, что радиоактивно меченный меркаптопурин может быть выделен из ДНК в форме дезокситиогуанозина.
  • Некоторое количество меркаптопурина превращается в нуклеотидные производные 6-тиогуанина (6-TG) в результате последовательного действия инозинат (IMP) дегидрогеназы и ксантилат (XMP) аминазы, превращая TIMP в тиогуаниловую кислоту (TGMP).
  • Опухоли животных, устойчивые к меркаптопурину, часто теряют способность превращать меркаптопурин в ТИМП. Однако ясно, что устойчивость к меркаптопурину может быть приобретена и другими способами, особенно при лейкемии человека.
  • Точно неизвестно, какой из одного или нескольких биохимических эффектов меркаптопурина и его метаболитов непосредственно или преимущественно ответственен за гибель клеток.

Рибонуклеотид 6-МП подавляет синтез и метаболизм пуриновых нуклеотидов, ингибируя фермент, называемый фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазой (амидотрансфераза PRPP). Поскольку этот фермент является фактором, ограничивающим скорость синтеза пурина, [17] это изменяет синтез и функцию РНК и ДНК . [ необходима цитата ] Меркаптопурин препятствует взаимному преобразованию нуклеотидов и синтезу гликопротеинов.

Фармакогенетика [ править ]

Фермент тиопурин S -метилтрансфераза (TPMT) частично отвечает за инактивацию 6-меркаптопурина. TPMT катализирует метилирование 6-меркаптопурина в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин - это метилирование предотвращает дальнейшее превращение меркаптопурина в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниновых нуклеотидов (TGN). [18] [19] [20] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и люди, гомозиготные или гетерозиготные по этим типам генетических вариацийможет иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелой супрессии костного мозга ( миелосупрессии ) при приеме меркаптопурина. [21] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT, которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, что означает, что около 0,25% людей являются гомозиготными по этим вариантам. [21] [22] Однако анализ активности TPMT в красных кровяных тельцах или генетический тест TPMT может идентифицировать людей со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу меркаптопурина или полностью отказаться от препарата. [21] [23]На этикетке меркаптопурина, одобренной FDA, рекомендуется тестирование на активность TPMT для выявления людей, подверженных риску миелотоксичности . [24] [25] Тестирование активности TPMT - пример того, как фармакогенетика используется в повседневной клинической практике. [26]

История [ править ]

6-МП был обнаружен Нобелевская премия ученого Элайон и Хитчингс на Burroughs Wellcome в Такахо, Нью - Йорке , [27] и был клинический разработан в сотрудничестве с исследователями в Memorial Hospital (ныне Memorial Sloan Kettering Cancer Center в Нью-Йорк). [28] Сотрудничество было инициировано Корнелиусом П. Роудсом, который руководил программами химического оружия для армии США и принимал участие в работе, которая привела к открытию того, что азотные иприты потенциально могут использоваться в качестве лекарств от рака, и стал директором. Мемориала в 1948 году.[28]

См. Также [ править ]

  • Азатиоприн
  • Тиогуанин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i "Меркаптопурин" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 .
  2. ^ a b Британский национальный формуляр: BNF 69 (изд. 69). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 590. ISBN 9780857111562.
  3. ^ Sahasranaman, S .; Howard, D .; Рой, С. (2008). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753–767. DOI : 10.1007 / s00228-008-0478-6 . PMID 18506437 . S2CID 27475772 .  
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первом 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ «Меркаптопурин» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 6 сентября 2015 года . Проверено 28 августа 2015 года .
  6. ^ Ян, JJ; Ландье, Вт; Ян, Вт; Лю, К; Hageman, L; Cheng, C; Пей, Д; Чен, Y; Экипажи, КР; Корнегай, Н; Вонг, Флорида; Эванс, МЫ; Pui, CH; Bhatia, S; Реллинг М.В. (10 апреля 2015 г.). «Унаследованный вариант NUDT15 является генетической детерминантой непереносимости меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом» . Журнал клинической онкологии . 33 (11): 1235–42. DOI : 10.1200 / jco.2014.59.4671 . PMC 4375304 . PMID 25624441 .  
  7. ^ Морияма, Т; Nishii, R; Perez-Andreu, V; Ян, Вт; Klussmann, FA; Чжао, X; Lin, TN; Хошицуки, К. Нерстинг, Дж; Kihira, K; Hofmann, U; Komada, Y; Като, М; Маккоркл, Р. Ли, Л; Ко, К; Najera, CR; Kham, SK; Изобе, Т; Чен, Z; Chiew, EK; Бходжвани, Д; Джеффрис, К; Лу, Y; Schwab, M; Инаба, Н; Pui, CH; Реллинг, МВ; Манабе, А; Хори, Н; Schmiegelow, K; Yeoh, AE; Эванс, МЫ; Ян, JJ (апрель 2016 г.). «Полиморфизм NUDT15 изменяет метаболизм тиопурина и гематопоэтическую токсичность» . Генетика природы . 48 (4): 367–73. DOI : 10.1038 / ng.3508 . PMC 5029084 . PMID 26878724 .  
  8. ^ Инь, D; Ся, Х; Чжан, Дж; Чжан, С; Liao, F; Чжан, G; Zhang, Y; Хоу, Q; Ян, Х; Wang, H; Ma, Z; Wang, H; Чжу, Y; Чжан, Вт; Ван, Y; Лю, Б; Ван, L; Сюй, Н; Шу, Y (21 февраля 2017 г.). «Влияние полиморфизмов NUDT15 на миелотоксичность, вызванную тиопуринами, и дозу толерантности к тиопуринам» . Oncotarget . 8 (8): 13575–13585. DOI : 10.18632 / oncotarget.14594 . PMC 5355121 . PMID 28088792 .  
  9. ^ Esses, SI; Морли, Т.П. (1983). «Спинальный арахноидит» . Канадский журнал неврологических наук . 10 (1): 2–10. DOI : 10.1017 / s0317167100044486 . PMID 6404543 . 
  10. ^ Nørgård, B .; Л. Педерсен; К. Фонагер; С. Расмуссен; Х. Соренсен (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Пищевая фармакология и терапия . 17 (6): 827–834. DOI : 10.1046 / j.1365-2036.2003.01537.x . PMID 12641505 . S2CID 25314258 .  
  11. ^ Дэвис, Энн Р .; Лесли Миллер; Хишам Тамими; Аллен Гоун (июнь 1999 г.). «Метотрексат в сравнении с меркаптопурином при раннем искусственном прерывании беременности» . Акушерство и гинекология . 93 (6): 904–9. DOI : 10.1016 / S0029-7844 (98) 00569-9 . PMID 10362152 . Архивировано 19 июня 2006 года. 
  12. ^ Коэльо, Дж .; Л. Божери; JF Colombel; X. Hébuterne; Э. Леребур; М. Леманн; П. Баумер; и другие. (Февраль 2011 г.). «Исход беременности у пациенток с воспалительным заболеванием кишечника, получавших тиопурины: когорта из исследования CESAME». Кишечник . 60 (2): 198–203. DOI : 10.1136 / gut.2010.222893 . PMID 21115547 . S2CID 25614617 .  
  13. ^ Ван Аш G, Dignass A, Reinisch W, ван - дер - Woude CJ, Sturm A, De Vos M, Guslandi M, Ольденбург B, Dotan I, Марто P, Ардиццоне A, Baumgart DC, D'Haens G, Gionchetti P, Портелы F, Vucelic B, Söderholm J, Escher J, Koletzko S, Kolho KL, Lukas M, Mottet C, Tilg H, Vermeire S, Carbonnel F, Cole A, Novacek G, Reinshagen M, Tsianos E, Herrlinger K, Oldenburg B, Bouhnik Y, Kiesslich R, Stange E, Travis S, Lindsay J и др. (Февраль 2010 г.). «Второй европейский консенсус по диагностике и лечению болезни Крона: особые ситуации» . Журнал Крона и колита . 4 (1): 63–101. DOI : 10.1016 / j.crohns.2009.09.009 . PMID 21122490 . 
  14. ^ Maekawa, A .; Т. Нагаока; Х. Онодера; Ю. Мацусима; А. Тодате; М. Шибутани; Х. Огасавара; Ю. Кодама; Я. Хаяси (май 1990 г.). «Двухлетнее исследование канцерогенности 6-меркаптопурина на крысах F344». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 116 (3): 245–250. DOI : 10.1007 / BF01612898 . PMID 2370249 . S2CID 21675626 .  
  15. ^ Бо J Шрёдер Н, Кристинссон Дж, Madsen В, Szumlanski С, Weinshilboum R, Андерсен JB, Schmiegelow К (сентябрь 1999 г.). «Возможное канцерогенное действие 6-меркаптопурина на стволовые клетки костного мозга: связь с метаболизмом тиопурина». Рак . 86 (6): 1080–6. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19990915) 86: 6 <1080 :: AID-CNCR26> 3.0.CO; 2-5 . PMID 10491537 . 
  16. ^ "ПУРИНЕТОЛ (меркаптопурин) таблетка [Gate Pharmaceuticals]" (PDF) . DailyMed . Gate Pharmaceuticals. Август 2012. Архивировано 1 января 2014 года . Источник +31 декабря 2 013 .
  17. ^ Хансен, Барбара. «Метаболизм пуринов и пиримидинов». USMLE STEP 1 Лекция по биохимии и медицинской генетике. Издание 2010 г. НП: Каплан, 2010. 288-90. Распечатать.
  18. ^ Заза G, Чеок M, N Krynetskaia, Thorn C, Stocco G, Эбер JM, Маклеод H, Weinshilboum RM, Relling М.В., Evans WE, Klein TE, Альтман RB (сентябрь 2010). «Тиопуриновый путь» . Pharmcogenet Genomics . 20 (9): 573–4. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e328334338f . PMC 3098750 . PMID 19952870 .  
  19. ^ Stocco G, Pelin M, Franca R, De Iudicibus S, Cuzzoni E, Favretto D, Martelossi S, Ventura A, Decorti G (апрель 2014 г.). "Фармакогенетика азатиоприна при воспалительном заболевании кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?" . Мир J Gastroenterol . 20 (13): 3534–41. DOI : 10,3748 / wjg.v20.i13.3534 . PMC 3974520 . PMID 24707136 .  
  20. ↑ Fujita K, Sasaki Y (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, катализирующих противоопухолевые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Curr. Drug Metab . 8 (6): 554–62. DOI : 10.2174 / 138920007781368890 . PMID 17691917 . Архивировано из оригинала на 2013-01-12. 
  21. ^ a b c Реллинг М.В., Гарднер Е.Э., Сандборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи С.Х., Йи С.В., Штейн С.М., Каррилло М., Эванс В.Е., Кляйн Т.Э. (март 2011 г.). «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопуринметилтрансферазы и дозировке тиопурина» . Clin Pharmacol Ther . 89 (3): 387–91. DOI : 10.1038 / clpt.2010.320 . PMC 3098761 . PMID 21270794 .  
  22. ^ Мучлер, Эрнст; Шефер-Кортинг, Моника (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8 изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. С. 107, 936. ISBN 978-3-8047-1763-3.
  23. ^ Payne, K .; Newman, W .; Fargher, E .; Tricker, K .; Брюс, Индиана; Оллер, WER (2007). «Тестирование TPMT в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?» . Ревматология . 46 (5): 727–729. DOI : 10.1093 / ревматологических / kel427 . PMID 17255139 . 
  24. ^ «Этикетка: Меркаптопурин - таблетка меркаптопурина» . Архивировано 6 октября 2015 года . Проверено 11 марта 2015 года .
  25. ^ "Пуриксановая суспензия" . DailyMed . 9 апреля 2019 . Проверено 9 апреля 2020 .
  26. ^ Ван L, Pelleymounter L, R Weinshilboum, Johnson JA, Эбер JM, Altman RB, Кляйн TE (июнь 2010). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза» . Pharmacogenet Genomics . 20 (6): 401–5. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e3283352860 . PMC 3086840 . PMID 20154640 .  
  27. ↑ Кэтрин Бутон для New York Times. 29 января 1989 г. Архивировано 7 октября2016 г. в Wayback Machine.
  28. ^ a b Мукерджи, Сиддхартха (2010). Император всех болезней: биография рака . Нью-Йорк. С. 91–92. ISBN 978-1439170915.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дин Л. (2012). «Меркаптопуриновая терапия и генотип TPMT» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520348 . Код книжной полки: NBK100660.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Меркаптопурин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.