Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлен с 6-меркаптопурина )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Меркаптопурин
Mercaptopurine.svg
Меркаптопурин мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияПуринетол, Пуриксан, другие
Другие названия6-меркаптопурин (6-МП)
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682653
Данные лицензии

Категория беременности
  • D
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
БиодоступностьОт 5 до 37%
Метаболизмксантиноксидаза
Ликвидация Период полураспадаОт 60 до 120 мин., Дольше для его активных метаболитов
Экскрецияпочка
Идентификаторы
  • 3,7-дигидропурин-6-тион
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.000.035
Химические и физические данные
ФормулаC 5 H 4 N 4 S
Молярная масса152,18  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • S = c1nc [нГн] c2nc [нГн] c12
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C5H4N4S / c10-5-3-4 (7-1-6-3) 8-2-9-5 / h1-2H, (H2,6,7,8,9,10) контрольныйY
  • Ключ: GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N контрольныйY
  (проверять)

Меркаптопурин ( 6-MP ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Purinethol , является лекарством, используемым от рака и аутоиммунных заболеваний . [1] В частности, он используется для лечения острого лимфолейкоза (ОЛЛ), хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), болезни Крона и язвенного колита . [1] [2] При остром лимфоцитарном лейкозе он обычно используется с метотрексатом . [1] Принимается внутрь. [1]

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга , токсичность для печени , рвоту и потерю аппетита. [1] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск рака и панкреатита в будущем . [1] Те, у кого генетический дефицит тиопурин-S-метилтрансферазы, подвержены более высокому риску побочных эффектов. [1] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [1] Меркаптопурин входит в семейство препаратов тиопурина и антиметаболитов . [3] [2]

Меркаптопурин был одобрен для медицинского применения в США в 1953 году. [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения , наиболее безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения . [4]

Медицинское использование [ править ]

Он используется для лечения острого лимфолейкоза , болезни Крона и язвенного колита . [5]

Побочные эффекты [ править ]

Некоторые из побочных реакций при приеме меркаптопурина могут включать диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, усталость, боль в животе / животе, слабость, кожную сыпь , потемнение кожи и выпадение волос. Серьезные побочные реакции включают язвы во рту, лихорадку , боль в горле , легкие синяки или кровотечения, точечные красные пятна на коже, пожелтение глаз или кожи, темную мочу и болезненное или затрудненное мочеиспускание. Другие более серьезные побочные эффекты включают черный или дегтеобразный стул ( мелена ), кровавый стул и кровавую мочу.. Лечение прекращается у 30% пациентов из-за этих эффектов, но терапевтический мониторинг биологически активных метаболитов, то есть нуклеотидов тиопурина, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. Клинически большинство больниц прибегают к замене ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия), но недавно разработанный подход хроматографии на основе пористого графитового углерода с дефисом масс-спектрометрии кажется в этом отношении более эффективным в отношении ухода за пациентами. [6]

Симптомы аллергической реакции на меркаптопурин включают сыпь , зуд , отек , головокружение , затрудненное дыхание и воспаление поджелудочной железы .

В некоторых случаях меркаптопурин может подавлять выработку клеток крови , как лейкоцитов, так и эритроцитов . Может быть токсичным для костного мозга . Людям, принимающим меркаптопурин, необходимо проводить ежеквартальный анализ крови. Людям следует прекратить прием лекарства, по крайней мере, временно, и рассмотреть возможность альтернативного лечения, если наблюдается необъяснимое, аномально большое падение количества лейкоцитов или любого другого анализа крови.

Токсичность меркаптопурина может быть связана с генетическим полиморфизмом тиопурин- S- метилтрансферазы (TPMT) , нудикс-гидролазы 15 (NUDT15) , [7] [8] и инозинтрифосфатпирофосфатазы (ITPA). Людям с конкретными вариантами аллелей потребуется корректировка дозы, особенно для людей с генотипами гомозиготных вариантов. Значительные различия TPMT и NUDT15 среди этнических групп с точки зрения частоты вариантных аллелей следует учитывать в клинической практике. [9] Люди европеоидной расы с вариантным аллелем гена ITPA чаще страдают фебрильной нейропенией, чем люди других этнических групп, из-за различий в частотах аллелей среди этнических групп. [10]

Меры предосторожности [ править ]

Меркаптопурин может снизить способность организма бороться с инфекцией. Те, кто его принимает, должны получить разрешение врача на вакцинацию и вакцинацию . Во время приема препарата также рекомендуется избегать тех, кто недавно получил пероральную вакцину против полиомиелита .

Этот препарат ранее не рекомендовался во время беременности, и ранние данные показали, что беременные женщины, принимающие препарат (или связанный с ним азатиоприн ), показали семикратную частоту аномалий плода, а также 20-кратное увеличение выкидышей. [11] Были также неофициальные сообщения о связи меркаптопурина с самопроизвольным абортом, что привело к тому, что FDA США признало АЗА и меркаптопурин препаратами категории D. Однако Davis et al. 1999 обнаружил, что меркаптопурин по сравнению с метотрексатом неэффективен в качестве монотерапевтического абортивного средства ; каждая женщина в группе меркаптопурина исследования имела сердечную деятельность плода при последующем наблюдении (две недели спустя) и ей был сделан аборт с отсасыванием . [12]Однако более недавнее, более крупное исследование, проведенное организацией Cancers et Surrisque Associe aux Maladies воспаление кишечника во Франции (CESAME), показало, что общий уровень врожденных пороков развития не намного выше, чем у населения в целом во Франции. [13] Европейская организация по болезни Крона и колита (ECCO) в своем консенсусном документе в 2010 году пришла к выводу, что, хотя АЗА и меркаптопурин имеют рейтинг D FDA, новые исследования на животных и людях показывают, что «тиопурины безопасны и хорошо переносятся во время беременности. " [14]

Меркаптопурин вызывает изменения в хромосомах у животных и людей, хотя исследование, проведенное в 1990 году [15], показало, что «хотя канцерогенный потенциал 6-МП не может быть исключен, он может быть только очень слабым или предельным». Другое исследование, проведенное в 1999 г. [16], отметило повышенный риск развития лейкемии при приеме больших доз 6-МП с другими цитотоксическими препаратами.

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу , фермент, расщепляющий меркаптопурин. Те, кто принимает аллопуринол (часто используемый для профилактики подагры), подвержены риску отравления меркаптопурином. Дозу следует уменьшить или отменить аллопуринол. Несколько опубликованных исследований продемонстрировали, что использование аллопуринола в сочетании с низкой дозой 6-МП помогает снизить уровни 6-МП, которые токсичны для ткани печени, одновременно повышая терапевтические уровни 6-МП при некоторых воспалительных состояниях.

Механизмы действия [ править ]

Официальная информация из листка-вкладыша для пуринетола: [17]

  • Меркаптопурин (6-MP) конкурирует с производными пурина гипоксантином и гуанином за фермент HGPRT и сам превращается в тиоинозинмонофосфат (TIMP).
    • ТИМП подавляет несколько химических реакций с участием инозиновой кислоты (ИМФ), включая превращение ИМФ в ксантиловую кислоту (XMP) и преобразование ИМФ в адениловую кислоту (АМФ) через аденилосукцинат (SAMP).
    • Кроме того, 6-метилтиоинозинат (MTIMP) образуется при метилировании TIMP.
      • Сообщалось, что как ТИМП, так и МТИМП ингибируют глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат амидотрансферазу, первый фермент, уникальный для пути синтеза пуриновых рибонуклеотидов de novo . Эксперименты показывают, что меченный радиоактивным изотопом меркаптопурин может быть извлечен из ДНК в форме дезокситиогуанозина.
  • Некоторое количество меркаптопурина превращается в нуклеотидные производные 6-тиогуанина (6-TG) за счет последовательного действия инозинат (IMP) дегидрогеназы и ксантилат (XMP) аминазы, превращая TIMP в тиогуаниловую кислоту (TGMP).
  • Опухоли животных, устойчивые к меркаптопурину, часто теряют способность превращать меркаптопурин в ТИМП. Однако ясно, что устойчивость к меркаптопурину может быть приобретена и другими способами, особенно при лейкозах человека.
  • Точно неизвестно, какой из одного или нескольких биохимических эффектов меркаптопурина и его метаболитов прямо или преимущественно ответственен за гибель клеток.

Рибонуклеотид 6-МП подавляет синтез и метаболизм пуриновых нуклеотидов, ингибируя фермент, называемый фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазой (амидотрансфераза PRPP). Поскольку этот фермент является фактором, ограничивающим скорость синтеза пуринов [18], это изменяет синтез и функцию РНК и ДНК . [ необходима цитата ] Меркаптопурин препятствует взаимному преобразованию нуклеотидов и синтезу гликопротеинов.

Фармакогенетика [ править ]

Фермент тиопурин S -метилтрансфераза (TPMT) частично отвечает за инактивацию 6-меркаптопурина. TPMT катализирует метилирование 6-меркаптопурина в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин - это метилирование предотвращает дальнейшее превращение меркаптопурина в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниновых нуклеотидов (TGN). [19] [20] [21] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и люди, которые являются гомозиготными или гетерозиготными по этим типам генетических вариациймогут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелой супрессии костного мозга ( миелосупрессии ) при приеме меркаптопурина. [22] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT, которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой приблизительно 5%, что означает, что около 0,25% людей являются гомозиготными по этим вариантам. [22] [23] Однако анализ активности TPMT в эритроцитах или генетический тест TPMT может идентифицировать людей со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу меркаптопурина или полностью отказаться от препарата. [22] [24]На этикетке меркаптопурина, одобренной FDA, рекомендуется тестирование на активность TPMT для выявления людей с риском миелотоксичности . [25] [26] Тестирование активности TPMT - пример того, как фармакогенетика используется в повседневной клинической практике. [27]

История [ править ]

6-МП был обнаружен Нобелевская премия ученого Элайон и Хитчингс на Burroughs Wellcome в Такахо, Нью - Йорке , [28] и был клинический разработан в сотрудничестве с исследователями в Memorial Hospital (ныне Memorial Sloan Kettering Cancer Center в Нью-Йорк). [29] Сотрудничество было инициировано Корнелиусом П. Роудсом, который руководил программами химического оружия для армии США и принимал участие в работе, которая привела к открытию, что азотные иприты потенциально могут использоваться в качестве лекарств от рака, и стал директором. Мемориала в 1948 году.[29]

См. Также [ править ]

  • Азатиоприн
  • Тиогуанин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i "Меркаптопурин" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря +2016 .
  2. ^ a b Британский национальный формуляр: BNF 69 (изд. 69). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 590. ISBN 9780857111562.
  3. ^ Sahasranaman S, D Говард, Рой S (август 2008). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753–67. DOI : 10.1007 / s00228-008-0478-6 . PMID 18506437 . S2CID 27475772 .  
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ «Меркаптопурин» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 6 сентября 2015 года . Проверено 28 августа 2015 года .
  6. ^ Pecher D, Z Zelinkova, Lucenicova Дж, Peppelenbosch М, Dokupilova S, Mikusova В, Микуса Р (ноябрь 2020). «Хроматография на основе пористого графита с дефисом масс-спектрометрии: новая стратегия профилирования тиопуриновых нуклеотидов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Analytica Chimica Acta . 1137 (1137): 64–73. DOI : 10.1016 / j.aca.2020.08.064 . PMID 33153610 . 
  7. ^ Ян Дж. Дж., Ландье В., Ян В., Лю С., Хагеман Л., Ченг С. и др. (Апрель 2015 г.). «Унаследованный вариант NUDT15 является генетической детерминантой непереносимости меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом» . Журнал клинической онкологии . 33 (11): 1235–42. DOI : 10.1200 / jco.2014.59.4671 . PMC 4375304 . PMID 25624441 .  
  8. ^ Морияма Т., Нишии Р., Перес-Андреу В., Ян В., Клуссманн Ф.А., Чжао X и др. (Апрель 2016 г.). «Полиморфизм NUDT15 изменяет метаболизм тиопурина и гемопоэтическую токсичность» . Генетика природы . 48 (4): 367–73. DOI : 10.1038 / ng.3508 . PMC 5029084 . PMID 26878724 .  
  9. ^ Инь Д, Ся Х, Чжан Дж, Чжан С, Ляо Ф, Чжан Г и др. (Февраль 2017 г.). «Влияние полиморфизмов NUDT15 на миелотоксичность, вызванную тиопуринами, и дозу толерантности к тиопуринам» . Oncotarget . 8 (8): 13575–13585. DOI : 10.18632 / oncotarget.14594 . PMC 5355121 . PMID 28088792 .  
  10. ^ Esses SI, Morley TP (февраль 1983). «Спинальный арахноидит» . Канадский журнал неврологических наук. Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques . 10 (1): 2–10. DOI : 10.1017 / s0317167100044486 . PMID 6404543 . 
  11. ^ Nørgård B, Педерсен L, K Fonager, Расмуссен С.Н., Соренсен HT (март 2003). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Пищевая фармакология и терапия . 17 (6): 827–34. DOI : 10.1046 / j.1365-2036.2003.01537.x . PMID 12641505 . S2CID 25314258 .  
  12. Перейти ↑ Davis AR, Miller L, Tamimi H, Gown A (июнь 1999). «Метотрексат по сравнению с меркаптопурином при раннем искусственном прерывании беременности» . Акушерство и гинекология . 93 (6): 904–9. DOI : 10.1016 / S0029-7844 (98) 00569-9 . PMID 10362152 . Архивировано 19 июня 2006 года. 
  13. ^ Коэльо Дж., Божери Л., полковник Дж. Ф., Эбютерн Х, Леребур Э., Леманн М. и др. (Февраль 2011 г.). «Исход беременности у пациенток с воспалительным заболеванием кишечника, получавших тиопурины: когорта из исследования CESAME». Кишечник . 60 (2): 198–203. DOI : 10.1136 / gut.2010.222893 . PMID 21115547 . S2CID 25614617 .  
  14. ^ Ван Аш G, Dignass А, Райниш Вт, ван - дер - Woude CJ, Sturm A, De Vos М., и др. (Февраль 2010 г.). «Второй европейский консенсус по диагностике и лечению болезни Крона: особые ситуации» . Журнал Крона и колита . 4 (1): 63–101. DOI : 10.1016 / j.crohns.2009.09.009 . PMID 21122490 . 
  15. ^ Маэкава А, Нагаока Т, Онодера Х, Мацусима Й, Тодате А, Шибутани М и др. (Май 1990 г.). «Двухлетнее исследование канцерогенности 6-меркаптопурина на крысах F344». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 116 (3): 245–50. DOI : 10.1007 / BF01612898 . PMID 2370249 . S2CID 21675626 .  
  16. ^ Bo J, Schrøder H, Kristinsson J, Madsen B, Szumlanski C, Weinshilboum R и др. (Сентябрь 1999 г.). «Возможное канцерогенное действие 6-меркаптопурина на стволовые клетки костного мозга: связь с метаболизмом тиопурина». Рак . 86 (6): 1080–6. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19990915) 86: 6 <1080 :: AID-CNCR26> 3.0.CO; 2-5 . PMID 10491537 . 
  17. ^ "ПУРИНЕТОЛ (меркаптопурин) таблетка [Gate Pharmaceuticals]" (PDF) . DailyMed . Gate Pharmaceuticals. Август 2012. Архивировано 1 января 2014 года . Проверен 31 Декабрь 2 013 .
  18. ^ Хансен, Барбара. «Метаболизм пуринов и пиримидинов». USMLE STEP 1 Лекционные заметки по биохимии и медицинской генетике. Издание 2010 г. НП: Каплан, 2010. 288-90. Распечатать.
  19. ^ Заза G, Чеки М, Krynetskaia Н, Шип С, Stocco G, Эбер JM, и др. (Сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь» . Фармакогенетика и геномика . 20 (9): 573–4. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e328334338f . PMC 3098750 . PMID 19952870 .  
  20. ^ Stocco G, Pelin M, Franca R, De Iudicibus S, Cuzzoni E, Favretto D и др. (Апрель 2014 г.). "Фармакогенетика азатиоприна при воспалительном заболевании кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?" . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (13): 3534–41. DOI : 10,3748 / wjg.v20.i13.3534 . PMC 3974520 . PMID 24707136 .  
  21. ↑ Fujita K, Sasaki Y (август 2007 г.). «Фармакогеномика в ферментах, метаболизирующих лекарства, катализирующих противоопухолевые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Текущий метаболизм лекарств . 8 (6): 554–62. DOI : 10.2174 / 138920007781368890 . PMID 17691917 . Архивировано из оригинала на 2013-01-12. 
  22. ^ a b c Реллинг М.В., Гарднер Э.Е., Сандборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи С.Х., Йи С.В. и др. (Март 2011 г.). «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики для определения генотипа тиопуринметилтрансферазы и дозирования тиопурина» . Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 387–91. DOI : 10.1038 / clpt.2010.320 . PMC 3098761 . PMID 21270794 .  
  23. ^ Mutschler Е, Шефер-Korting М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. С. 107, 936. ISBN 978-3-8047-1763-3.
  24. ^ Payne K, Newman W, Fargher E, K Tricker, Брюс IN, Ollier WE (май 2007). «Тестирование TPMT в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?» . Ревматология . 46 (5): 727–9. DOI : 10.1093 / ревматологических / kel427 . PMID 17255139 . 
  25. ^ «Этикетка: Меркаптопурин - таблетка меркаптопурина» . Архивировано 6 октября 2015 года . Проверено 11 марта 2015 года .
  26. ^ "Пуриксановая суспензия" . DailyMed . 9 апреля 2019 . Проверено 9 апреля 2020 .
  27. ^ Ван L, Pelleymounter L, R Weinshilboum, Johnson JA, Эбер JM, Altman RB, Кляйн TE (июнь 2010). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза» . Фармакогенетика и геномика . 20 (6): 401–5. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e3283352860 . PMC 3086840 . PMID 20154640 .  
  28. ↑ Bouton K (29 января 1989 г.). «Нобелевская пара» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала на 2016-10-07.
  29. ^ а б Мукерджи S (2010). Император всех болезней: биография рака . Нью-Йорк. С. 91–92. ISBN 978-1439170915.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дин Л. (2012). «Меркаптопуриновая терапия и генотип TPMT» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520348 . Код книжной полки: NBK100660.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Меркаптопурин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.