Ацетил-СоА - ацетилтрансфераза, митохондриальный, также известный как тиолаз ацетоуксусная-КоА , является фермент , который в организме человека кодируется ACAT1 (Ацетил-Коэнзим А - ацетилтрансфераза 1) гена . [5]
• реакция на органическое циклическое соединение • катаболический процесс аминокислот с разветвленной цепью • развитие проксимальных извитых канальцев метанефрии • процесс биосинтеза кетоновых тел • развитие мозга • ответ на голодание • ответ на гормон • развитие печени • развитие жировой ткани • метаболизм • гомоолигомеризация белков • ацетил -CoA катаболический процесс • метаболический процесс кофермента A • бета-окисление жирных кислот • биосинтетический процесс кофермента A • процесс биосинтеза ацетил-CoA • катаболический процесс кетонового тела • катаболический процесс изолейцина • процесс биосинтеза пропионил-CoA • метаболический процесс кетонового тела
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
38
110446
Ансамбль
ENSG00000075239
ENSMUSG00000032047
UniProt
P24752
Q8QZT1
RefSeq (мРНК)
NM_000019
NM_144784
RefSeq (белок)
NP_000010
NP_659033
Расположение (UCSC)
Chr 11: 108.12 - 108.15 Мб
Chr 9: 53,58 - 53,61 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Ацетил-кофермент Ацетилтрансфераза 1 представляет собой фермент ацетил-КоА-С-ацетилтрансфераза .
Состав
Ген охватывает ок. 27 т.п.н. и содержит двенадцать экзонов, прерванных одиннадцатью интронами . В области, фланкирующей 5'-конец гена, отсутствует блок TATA , но он содержит много GC, а также имеет два блока CAAT. Ген также может иметь сайт связывания для фактора транскрипции Sp1 и имеет последовательности, напоминающие сайты связывания некоторых других факторов транскрипции. Кроме того, непосредственно перед сайтом кэпа находится фрагмент ДНК длиной 101 п.н., который обладает промоторной активностью. [6]
Ген ACAT1 человека продуцирует химерную мРНК посредством транс-сплайсинга, процесса, в котором отдельные транскрипты из хромосом 1 и 7 соединяются вместе. Транскрипт химерной мРНК использует два участка для инициации трансляции: AUG (1397-1399) и GGC (1274-1276). Инициирование первого кодона (AUG) приводит к трансляции 50-кДа ACAT1, а инициация другого (GGC) дает другую ферментативно активную изоформу 56 кДа соответственно; изоформа 56 кДа в природе присутствует в клетках человека, включая макрофаги, происходящие из моноцитов человека. [7]
Полученный транскрипт кодирует ACAT1, который представляет собой белок 45,1 кДа, состоящий из 427 аминокислот. [8] [9] Это также гомотетрамерный белок, который имеет девять трансмембранных доменов (TMD). Один активный остаток представляет собой гистидин в 460-м положении, который находится в 7-м TMD. ACAT1 имеет семь свободных остатков цистеина, но они не влияют на каталитическую активность. Есть два функциональных участка этого белка, TMD7 и TMD8; одна сторона участвует в связывании и катализе субстрата, а другая - во взаимодействиях и связывании субъединиц. [10]
Функция
Этот ген кодирует локализованный в митохондриях фермент, который катализирует обратимое образование ацетоацетил-КоА из двух молекул ацетил-КоА . [5] Фермент ACAT1 обладает несколькими уникальными свойствами. Во-первых, он активируется связыванием ионов калия вблизи сайта связывания CoA и каталитического сайта. Это связывание вызывает структурные изменения в петле активного сайта. Кроме того, этот фермент может использовать 2-метил-разветвленный ацетоацетил-КоА в качестве субстрата, что делает его уникальной тиолазой . [11] ACAT1 регулируется как на транскрипционном, так и на трансляционном уровнях. Активность фермента ACAT1 увеличивается. Экспрессия ACAT1 транскрипционно стимулируется лептином, [12] ангиотензином II, [13] и инсулином в человеческих моноцитах / макрофагах. [14] Инсулино-опосредованная регуляция также включает пути передачи сигналов ERK, p38MAPK и JNK. [15]
Клиническое значение
Дефицит кетотиолазы
Мутации гена ACAT1 связаны с дефицитом кодируемого митохондриального белка ацетоацетил-КоА тиолазы; это также известно как дефицит кетотиолазы . Многие мутации были идентифицированы в конкретных популяциях, и были проведены крупномасштабные исследования для определения аллельной и генотипической частоты дефектного гена. [16] Поскольку митохондриальная ацетоацетил-КоА тиолаза участвует в бета-окислении, дефицит этого фермента отмечен повышенным количеством соединений холестерина. Кроме того, нарушается аминокислотный путь изолейцина, так что его метаболизм останавливается. Этот дефицит относится к более общему классу расстройств, известных как органические ацидемии , при которых дисфункция определенной стадии катаболизма аминокислот приводит к выведению неаминокислот с мочой. Этот дефицит, в частности, проявляется в виде кетоза, ацидоза, а также гипогликемии, но есть и другие клинические проявления. Характерными чертами органических ацидемических расстройств являются рвота, плохое питание, неврологические симптомы, такие как судороги и аномальный тонус, а также летаргия, переходящая в кому, которые являются проявлениями токсической энцефалопатии. Клинический исход новорожденных с этими расстройствами в значительной степени определяется временем постановки диагноза, при этом потенциальный исход значительно улучшается, если заболевание диагностируется в первые десять дней жизни. Дефицит кетотиолазы диагностируется путем проведения ГХ-МС и количественного анализа аминокислот в моче; диагностическими маркерами являются 2-метил-3-гидроксимасляная кислота, 2-метилацетоуксусная кислота и тиглилглицин. Заболевание лечится, пытаясь восстановить биохимический и физиологический гомеостаз; Обычные методы лечения включают ограничение диеты, чтобы избежать аминокислот-предшественников, и использование соединений для удаления токсичных метаболитов или повышения активности ферментов. Это заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что у носителей гена не проявляются симптомы заболевания. [17]
Рак
Кроме того, экспрессия ACAT1 была связана с проявлениями рака простаты, поскольку ACAT1 более значительно экспрессируется в образцах ткани агрессивного рака простаты по сравнению с его экспрессией в доброкачественных клетках. [18] [19]
Рекомендации
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000075239 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032047 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^«Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ а б«Энтрез Ген: ацетил-кофермент А ацетилтрансфераза 1» .
^Кано, М; Fukao, T; Ямагути, S; Ории, Т; Осуми, Т; Хашимото, Т. (30 декабря 1991 г.). «Структура и экспрессия человеческого митохондриального гена, кодирующего ацетоацетил-КоА тиолазу». Джин . 109 (2): 285–90. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (91) 90623-j . PMID 1684944 .
^Чен, Дж; Чжао, XN; Ян, Л; Ху, ГДж; Лу, М; Xiong, Y; Ян, XY; Чанг, СС; Песня, BL; Чанг, штат Нью-Йорк; Ли, Б.Л. (сентябрь 2008 г.). «Вторичные структуры РНК, расположенные в межхромосомной области химерной мРНК ACAT1 человека, необходимы для производства изоформы 56 кДа» . Клеточные исследования . 18 (9): 921–36. DOI : 10.1038 / cr.2008.66 . PMC 3086790 . PMID 18542101 .
^Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J , Дуан Х., Улен М., Йейтс Дж. Р., Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии кардиального протеома и медицины с помощью специализированной базы знаний» . Циркуляционные исследования . 113 (9): 1043–53. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.113.301151 . PMC 4076475 . PMID 23965338 .
^«Информация о белке: P24752» . Атлас кардиоорганических белков (COPaKB) . Архивировано из оригинального 14 августа 2016 года . Проверено 23 июля +2016 .
^Го, З.Ы .; Чанг, СС; Чанг, штат Нью-Йорк (4 сентября 2007 г.). «Функциональность седьмого и восьмого трансмембранных доменов ацил-кофермента А: холестерина ацилтрансферазы 1». Биохимия . 46 (35): 10063–71. DOI : 10.1021 / bi7011367 . PMID 17691824 .
^Хаапалайнен, AM; Meriläinen, G; Пириля, Польша; Кондо, Н; Fukao, T; Веренга, РК (10 апреля 2007 г.). «Кристаллографические и кинетические исследования митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы человека: важность ионов калия и хлорида для ее структуры и функции» . Биохимия . 46 (14): 4305–21. DOI : 10.1021 / bi6026192 . PMID 17371050 .
^Хонго, S; Ватанабэ, Т; Арита, S; Каноме, Т; Кагеяма, H; Шиода, S; Миядзаки, А (август 2009 г.). «Лептин модулирует экспрессию ACAT1 и отток холестерина из макрофагов человека». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 297 (2): E474–82. DOI : 10,1152 / ajpendo.90369.2008 . PMID 19625677 .
^Каноме, Т; Ватанабэ, Т; Nishio, K; Такахаши, К. Хонго, S; Миядзаки, А (сентябрь 2008 г.). «Ангиотензин II активирует ацил-КоА: холестерин-ацилтрансферазу-1 через рецептор ангиотензина II типа 1 в моноцитах-макрофагах человека» . Исследования гипертонии . 31 (9): 1801–10. DOI : 10,1291 / hypres.31.1801 . PMID 18971559 .
^Ge, Дж; Чжай, Вт; Cheng, B; Он, П; Ци, В; Лу, Н; Zeng, Y; Чен, X (сентябрь 2013 г.). «Инсулин индуцирует экспрессию гена ацил-кофермента А: холестерин-ацилтрансферазы1 человека через киназы MAP и CCAAT / связывающий энхансер белок α». Журнал клеточной биохимии . 114 (9): 2188–98. DOI : 10.1002 / jcb.24568 . PMID 23564383 . S2CID 22816300 .
^Синь, С; Ян-Фу, Вт; Пинг, H; Цзин, G; Цзин-Цзин, Вт; Чун-Ли, М; Wei, L; Бей, К. (май 2009 г.). «Изучение путей передачи сигналов инсулина в регуляции экспрессии ACAT1 в культивируемых макрофагах». Cell Biology International . 33 (5): 602–6. DOI : 10.1016 / j.cellbi.2009.02.011 . PMID 19269342 . S2CID 13605913 .
^Фрэнсис, Т. Вартофски, Л. (1 сентября 1992 г.). «Распространенные заболевания щитовидной железы у пожилых людей». Аспирантура медицины . 92 (3): 225–30, 233–6. DOI : 10.1080 / 00325481.1992.11701452 . PMID 1518756 .
^Seashore, MR; Пагон, РА; Адам, депутат; Ardinger, HH; Птица, Т.Д .; Долан, CR; Фонг, Коннектикут; Смит, RJH; Стивенс, К. (1993). «Органические ацидемии: обзор». Gene Reviews (R) Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2015 гг. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
^Сараон, П; Trudel, D; Крон, К; Дмитроманолакис, А; Трахтенберг, Дж; Бапат, Б; ван дер Кваст, Т; Ярви, KA; Диамандис, EP (апрель 2014 г.). «Оценка и прогностическое значение ACAT1 как маркера прогрессирования рака простаты». Простата . 74 (4): 372–80. DOI : 10.1002 / pros.22758 . PMID 24311408 . S2CID 2169465 .
^Сараон, П; Cretu, D; Мусрап, N; Караджаннис, GS; Батруч, I; Драбович А.П .; ван дер Кваст, Т; Мизоками, А; Моррисси, К; Ярви, К; Диамандис, EP (июнь 2013 г.). «Количественная протеомика показывает, что ферменты кетогенного пути связаны с прогрессированием рака простаты» . Молекулярная и клеточная протеомика . 12 (6): 1589–601. DOI : 10.1074 / mcp.m112.023887 . PMC 3675816 . PMID 23443136 .
Внешние ссылки
Расположение генома человека ACAT1 и страница сведений о гене ACAT1 в браузере генома UCSC .
дальнейшее чтение
Локк Дж. А., Васан К. М., Нельсон С. С. и др. (2008). «Андроген-опосредованный метаболизм холестерина в клеточных линиях LNCaP и PC-3 регулируется с помощью двух различных изоформ ацил-кофермента А: холестерин-ацилтрансферазы (ACAT)». Простаты . 68 (1): 20–33. DOI : 10.1002 / pros.20674 . PMID 18000807 . S2CID 40860952 .
Fukao T, Boneh A, Aoki Y, Kondo N (2008). «Новая замена одного основания (c.1124A> G), которая активирует расположенный выше криптический донорный сайт сплайсинга из 5 оснований в экзоне 11 митохондриального гена ацетоацетил-CoA тиолазы человека». Мол. Genet. Метаб . 94 (4): 417–21. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2008.04.014 . PMID 18511318 .
Reynolds CA, Hong MG, Eriksson UK, et al. (2010). «Анализ генов липидного пути указывает на связь вариации последовательности около SREBF1 / TOM1L2 / ATPAF2 с риском деменции» . Гм. Мол. Genet . 19 (10): 2068–78. DOI : 10,1093 / HMG / ddq079 . PMC 2860895 . PMID 20167577 .
Хаапалайнен А.М., Мериляйнен Г., Пириля П.Л. и др. (2007). «Кристаллографические и кинетические исследования митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы человека: важность ионов калия и хлорида для ее структуры и функции». Биохимия . 46 (14): 4305–21. DOI : 10.1021 / bi6026192 . PMID 17371050 .
Чен Дж., Чжао XN, Ян Л. и др. (2008). «Вторичные структуры РНК, расположенные в межхромосомной области химерной мРНК ACAT1 человека, необходимы для производства изоформы 56 кДа» . Cell Res . 18 (9): 921–36. DOI : 10.1038 / cr.2008.66 . PMC 3086790 . PMID 18542101 .
Раман Дж., Фриц Т.А., Геркен Т.А. и др. (2008). «Каталитический и лектиновый домены UDP-GalNAc: полипептидная альфа-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза действуют совместно с прямым выбором сайта гликозилирования» . J. Biol. Chem . 283 (34): 22942–51. DOI : 10.1074 / jbc.M803387200 . PMC 2517002 . PMID 18562306 .
Xin C, Yan-Fu W, Ping H и др. (2009). «Изучение путей передачи сигналов инсулина в регуляции экспрессии ACAT1 в культивируемых макрофагах». Cell Biol. Int . 33 (5): 602–6. DOI : 10.1016 / j.cellbi.2009.02.011 . PMID 19269342 . S2CID 13605913 .
Ли Кью, Бай Х, Фань П (2008). «[Анализ полиморфизма ацил-кофермента А: холестерин-ацилтрансферазы 1 у пациентов с эндогенной гипертриглицеридемией в китайской популяции]». Чжунхуа И Сюэ И Чуань Сюэ За Чжи . 25 (2): 206–10. PMID 18393248 .
Фукао Т., Ямагути С., Ории Т., Хашимото Т. (1995). «Молекулярные основы дефицита бета-кетотиолазы: мутации и полиморфизмы в гене тиолазы ацетоацетил-кофермента А митохондрий человека». Гм. Мутат . 5 (2): 113–20. DOI : 10.1002 / humu.1380050203 . PMID 7749408 . S2CID 36280301 .
Барбе Л., Лундберг Э., Оксволд П. и др. (2008). «К конфокальному субклеточному атласу протеома человека» . Мол. Клетка. Протеомика . 7 (3): 499–508. DOI : 10.1074 / mcp.M700325-MCP200 . PMID 18029348 .
Fukao T, Nguyen HT, Nguyen NT, et al. (2010). «Распространенная мутация R208X, выявленная у вьетнамских пациентов с митохондриальной недостаточностью ацетоацетил-КоА тиолазы (Т2)». Мол. Genet. Метаб . 100 (1): 37–41. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2010.01.007 . PMID 20156697 .
Хонго С., Ватанабе Т., Арита С. и др. (2009). «Лептин модулирует экспрессию ACAT1 и отток холестерина из макрофагов человека». Являюсь. J. Physiol. Эндокринол. Метаб . 297 (2): E474–82. DOI : 10,1152 / ajpendo.90369.2008 . PMID 19625677 .
Antalis CJ, Арнольд Т., Ли Б. и др. (2009). «Докозагексаеновая кислота является субстратом для ACAT1 и ингибирует образование холестерилового эфира из олеиновой кислоты в клетках MCF-10A». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты . 80 (2–3): 165–71. DOI : 10.1016 / j.plefa.2009.01.001 . PMID 19217763 .
Bzoma B; Дебска-Слизень А; Дудзяк М; и другие. (2008). «[Генетическая предрасположенность к системным осложнениям артериальной гипертензии у пациентов на поддерживающем гемодиализе]». Pol. Меркур. Лекарски . 25 (147): 209–16. PMID 19112833 .
Каноме Т., Ватанабе Т., Нишио К. и др. (2008). «Ангиотензин II активирует ацил-КоА: холестерин-ацилтрансферазу-1 через рецептор ангиотензина II типа 1 в моноцитах-макрофагах человека» . Гипертоническая болезнь. Res . 31 (9): 1801–10. DOI : 10,1291 / hypres.31.1801 . PMID 18971559 .
Руаньо Дж., Бернене Дж., Виндемут А. и др. (2009). «Физиогеномное сравнение отека и ИМТ у пациентов, получающих розиглитазон или пиоглитазон». Clin. Чим. Acta . 400 (1–2): 48–55. DOI : 10.1016 / j.cca.2008.10.009 . PMID 18996102 .
Thümmler S, Dupont D, Acquaviva C и др. (2010). «Различные клинические проявления у братьев и сестер с дефицитом митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы и идентификация двух новых мутаций» . Tohoku J. Exp. Med . 220 (1): 27–31. DOI : 10.1620 / tjem.220.27 . PMID 20046049 .
An S, Jang YS, Park JS и др. (2008). «Ингибирование ацил-кофермента А: холестерин-ацилтрансферазы стимулирует отток холестерина из макрофагов и стимулирует рецептор фарнезоида X в гепатоцитах» . Exp. Мол. Med . 40 (4): 407–17. DOI : 10.3858 / emm.2008.40.4.407 . PMC 2679275 . PMID 18779653 .
Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии» . Мол. Syst. Биол . 3 (1): 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .