Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
На микрофотографии показана ALK-положительная аденокарцинома легкого . ALK immunostain позволяет людям с ALK перестроек быть идентифицированы.

Ингибиторы ALK - это противораковые препараты, которые действуют на опухоли с вариациями киназы анапластической лимфомы (ALK), такими как транслокация EML4 - ALK . [1] Они подпадают под категорию ингибиторов тирозинкиназы , которые действуют путем ингибирования белков, участвующих в аномальном росте опухолевых клеток. Все одобренные в настоящее время ингибиторы ALK действуют путем связывания с карманом АТФ аномального белка ALK, блокируя его доступ к энергии и деактивируя его. Большинство ALK-реаранжированных NSCLC несут слияние EML4-ALK, [2] хотя по состоянию на 2020 год более 92 партнеров слияния были обнаружены в ALK + NSCLC. [3]Для каждого партнера по слиянию может быть несколько вариантов слияния в зависимости от положения, в котором были слиты два гена, и это может иметь последствия для ответа опухоли и прогноза пациента. [4]

Утвержденные ингибиторы [ править ]

Первое поколение [ править ]

Кризотиниб (также ингибитор ROS1 и c-MET) был одобрен в августе 2011 г. FDA США для лечения ALK-положительного НМРЛ. [5] Во время открытия транслокаций ALK в качестве молекулярного драйвера при НМРЛ кризотиниб исследовался компанией Pfizer как потенциальный ингибитор c-MET. Поскольку его активность против ALK была известна, Pfizer сместила свои исследования, чтобы сосредоточиться на этом показании, и получила полное одобрение через 4 года. Эффективность кризотиниба была доказана в исследовании III фазы, PROFILE 1007, [6], когда его сравнивали со стандартной химиотерапией второй линии пеметрекседом или доцетакселом . [7] [8] [9]Это вызывало стабилизацию или уменьшение опухоли у 90% пациентов. Отсутствие пенетрантности в головном мозге и неоптимальная специфичность для ALK означали, что резистентность в основном возникала в течение года, причем мозг был обычным местом прогрессирования.

Второе поколение [ править ]

Несмотря на ажиотаж по поводу терапевтического успеха кризотиниба, возникла необходимость в разработке новых лекарств с лучшей проницаемостью мозга, более высокой специфичностью и нацеленными на более широкий набор мутаций устойчивости. Таким образом, церитиниб Novartis был одобрен FDA в апреле 2014 года для лечения НМРЛ. [2] [10] Он обеспечил хорошую проницаемость головного мозга и значительную выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с химиотерапией первой линии, как продемонстрировано в исследовании ASCEND-4. [11]

Алектиниб Рош был одобрен FDA в декабре 2015 г. (ускоренно) для пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование кризотиниба, с полным утверждением в 2017 г. в качестве препарата первой линии для лечения ALK-положительного НМРЛ. Как и церитиниб, он обеспечивал отличную проницаемость для мозга и высокую скорость ответа. Он продемонстрировал явное преимущество в отношении как химиотерапии первой линии, так и кризотиниба первой линии. [12] Это было основано на исследовании фазы 3 ALEX, в котором сравнивали его с кризотинибом . [12]

Бригатиниб Ариада и Такеды (также ингибитор мутировавшего EGFR) был последним ингибитором второго поколения и был одобрен в апреле 2017 года FDA США для ALK-положительного НМРЛ. [13] По эффективности он очень похож на алектиниб, но при этом активен против некоторых устойчивых мутаций, таких как обычная мутация G1202R, обеспечивающая устойчивость к алектинибу.

Третье поколение [ править ]

Лорлатиниб Pfizer был первым ингибитором третьего поколения и был одобрен в 2018 году FDA США для ALK-положительного НМРЛ после прогрессирования на ингибиторе первого или второго поколения. Его макроциклическая структура была разработана специально для борьбы с некоторыми из наиболее стойких мутаций устойчивости. Тем не менее, большинство опухолей в конечном итоге развивают резистентность посредством различных механизмов, а именно сложных мутаций (две или три мутации одновременно) или активации альтернативных путей, таких как путь c-MET.

Клинические испытания [ править ]

Дополнительные ингибиторы ALK, которые в настоящее время (или скоро будут) проходят клинические испытания, включают:

  • Энсартиниб (Xcovery's X-396, проходит многоцентровое клиническое исследование фазы III eXalt3 против кризотиниба у пациентов, ранее не получавших ALK-TKI, которые ранее получали до одной химиотерапии)
  • Энтректиниб (NMS- E628 Nerviano, лицензированный Ignyta и переименованный в RXDX-101, в обозначении орфанного препарата в США и обозначение редкого педиатрического заболевания для лечения нейробластомы и обозначение орфанного препарата для лечения TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- и ALK-положительный НМРЛ)
  • Репотректиниб (TPX-0005, Turning Point Therapeutics)
  • Белизатиниб (TSR-011, Tesaro )
  • Алкотиниб (ZG-0418, двойной ингибитор ALK / ROS1, Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals)
  • Форитиниб (SAF-189, двойной ингибитор ALK / ROS1, проходящий испытания фазы I / II с 2020 г., Fochon Pharmaceuticals)
  • CEP-37440 ( Teva )
  • TQ-B3139 (двойной ингибитор ALK / c-MET от Chia Tai Tianqing Pharmaceuticals, проходит фазу III клинических испытаний кризотиниба у пациентов, ранее не получавших TKI)
  • PLB1003 (Пекинская жемчужная биотехнология)
  • TPX-0131 (ингибитор ALK нового поколения от Turning Point Theotherapy, доказавший свою эффективность даже против сложных мутаций, устойчивых к лорлатинибу)

Снято с производства

  • ASP-3026 ( Астеллас )

Следственные комбинации [ править ]

Хотя реакция на ингибиторы ALK часто очень обнадеживает у пациентов с ALK + NSCLC и длится относительно долгое время, у большинства из них в конечном итоге развивается устойчивость либо через мутации в кармане связывания АТФ, либо через активацию альтернативных онкогенных путей. В настоящее время проводится много исследований для понимания способов адаптации рака и того, как обратить вспять или замедлить сопротивление.

Путь МЕК [ править ]

МЕК путь (сокращенно M APK / Е RK - К inase) широко показано, что решающее значение для выживания опухолевых клеток , подвергнутых ингибированию ALK. [14] На доклинических моделях было показано, что ингибирование этого пути усиливает ответ и задерживает появление резистентности. В 2020, три клинические испытания работают , чтобы проверить следующие комбинации ингибиторов ALK с ингибиторами MEK : brigatinib + binimetinib , [15] ceritinib + trametinib , [16] и alectinib + cobimetinib . [17] Результаты по последним двум ожидаются примерно в 2020-2021 гг.

Путь EGFR / HER2 [ править ]

В EGFR и HER2 пути , как правило , аномально активируется в большом количестве видов рака. Это было показано на доклинических моделях ALK + NSCLC, подвергнутых ингибированию ALK, как in vitro, так и in vivo . Удивительно, но клетки были чувствительны к ингибированию EGFR / HER2 только в процессе адаптации к ингибиторам ALK: как наивные клетки, так и полностью адаптированные клетки не показали измеримого ответа только на ингибирование EGFR / HER2. [18] В настоящее время проведены серьезные доклинические исследования ингибиторов второго поколения в сочетании с афатинибом , эрлотинибом [19] и лапатинибом.. Во всех случаях ответы были усилены комбинацией по сравнению с монотерапией, но казались более выраженными для афатиниба и лапатиниба (двойные ингибиторы EGFR / HER2), чем для эрлотиниба (который ингибирует только EGFR).

Терапия против VEGF [ править ]

В нескольких исследованиях изучается комбинация бевацизумаба с антителами против VEGF с ингибиторами ALK, такими как алектиниб и бригатиниб. [20] [21] [22] Бевацизумаб представляет собой антиангиогенное антитело, которое нормализует сложные структуры кровеносных сосудов вокруг рака и предотвращает образование новых кровеносных сосудов, что приводит к голоданию опухоли и предотвращению ее распространения.

Локальная консолидирующая терапия [ править ]

Использование лучевой терапии или хирургии в дополнение к ингибитору ALK известно как местная консолидирующая терапия, и по состоянию на 2020 год оно исследуется в трех клинических испытаниях. Их цель - определить, задерживает ли это устойчивость к лекарствам по сравнению с монотерапией. [23] Некоторые используют SBRT (стереотаксическую лучевую терапию тела), очень точный метод лучевой терапии, способный обеспечить высокие дозы с минимальными побочными эффектами. Большинство исследований LCT при NSCLC сосредоточены на олигометастатическом заболевании (до 3-5 очагов поражения, в зависимости от определений), но предварительные результаты исследования BRIGHTSTAR [23] показывают, что этот метод может быть безопасным и хорошо переносимым независимо от количества поражений.

NPM-ALK [ править ]

NPM-ALK - это другая разновидность / слияние ALK, которое управляет анапластическими крупноклеточными лимфомами (ALCL) и является мишенью для других ингибиторов ALK. [24] [25]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Nelsen (2010). «Ингибиторы ALK: возможное новое лечение рака легких» .
  2. ^ a b Фермер (2010). «Стандарты лечения немелкоклеточного рака легких, оспариваемые рогом изобилия новых лекарств» .
  3. ^ Ou, SI; Чжу, VW; Нагасака, Н. (04.02.2020). «Каталог 5 партнеров Fusion в ALK-позитивном НМРЛ около 2020 г.» . Клинические и исследовательские отчеты JTO . 1 (1): 100015. DOI : 10.1016 / j.jtocrr.2020.100015 . Проверено 31 мая 2020 .
  4. Перейти ↑ Christopoulos, P. (2018). «Вариант слияния EML4-ALK V3 приводит к ранней неэффективности лечения ALK TKI первого и второго поколения». Пневмология . 72 (S 01): 402. DOI : 10,1055 / с-0037-1619261 .
  5. ^ Chustecka (2010). «Кризотиниб при ALK-NSCLC; частота ответа« беспрецедентная » » .
  6. ^ «Клинические испытания кризотиниба - в настоящее время продолжаются и / или проводятся» (PDF) . Информационный бюллетень . Pfizer.
  7. ^ Номер клинического испытания NCT00932451 "Исследуемое лекарство, PF-02341066, изучается у пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого со специфическим генным профилем, включающим ген анапластической лимфомы киназы (ALK)" на ClinicalTrials.gov
  8. ^ «Онкология Pfizer представит новые клинические данные о десяти молекулах различных типов опухолей» (PDF) (пресс-релиз). Pfizer Онкология. 2010-05-20. Архивировано из оригинального (PDF) 12 июня 2010 года . Проверено 7 июня 2010 .
  9. ^ Номер клинического испытания NCT00932893 "Исследуемое лекарство, PF-02341066 изучается по сравнению со стандартом лечения у пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого со специфическим генным профилем, включающим ген киназы анапластической лимфомы (ALK)" на ClinicalTrials.gov
  10. ^ "FDA утверждает Ceritinib для ALK-положительного рака легких" . Medscape. 29 апреля 2014 г.
  11. ^ Сориа, Жан-Шарль; и другие. (4 марта 2017 г.). «Церитиниб первой линии по сравнению с химиотерапией на основе платины при распространенном немелкоклеточном раке легкого с перегруппировкой ALK (ASCEND-4): рандомизированное открытое исследование фазы 3». Ланцет . 389 (10072): 917–929. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (17) 30123-X . PMID 28126333 . 
  12. ^ a b FDA одобряет Alecensa для ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легкого, ноябрь 2017 г.
  13. ^ https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm537040.htm
  14. ^ Hrustanovic, G; Бивона, Т.Г. (2015). «РАС-МАПК в резистентности к целевой терапии ALK» . Клеточный цикл . 14 (23): 3661-2. DOI : 10.1080 / 15384101.2015.1096103 .
  15. ^ Номер клинического испытания NCT04005144 "Бригатиниб и биниметиниб в лечении пациентов с ALK стадией IIIB-IV или немелкоклеточным раком легких с перестройкой ROS1" на ClinicalTrials.gov
  16. ^ Номер клинического испытания NCT03087448 для «Церитиниб + траметиниб у пациентов с поздним ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC)» на ClinicalTrials.gov
  17. ^ Номер клинического испытания NCT03202940 для "Исследование фазы IB / II алектиниба в сочетании с кобиметинибом при расширенном ALK-перегруппированном (ALK +) NSCLC" на ClinicalTrials.gov
  18. ^ Велде, RV; Юн, Н. (2020). «Устойчивость к таргетной терапии как многофакторная постепенная адаптация к специфическим селективным давлениям ингибиторов» . Nature Communications . 11 : 2393. DOI : 10.1038 / s41467-020-16212-ш .
  19. ^ Сюйюань, D; Фернандес-Салас, Э (2015). «Выяснение механизмов устойчивости к ингибиторам ALK второго поколения, алектинибу и церитинибу, в немелкоклеточных раковых клетках легкого» . Неоплазия . 18 (3): 162–171. DOI : 10.1016 / j.neo.2016.02.001 .
  20. ^ Номер клинического испытания NCT02521051 для «Испытания фазы I / II алектиниба и бевацизумаба у пациентов с прогрессирующим положительным немелкоклеточным раком легкого, анапластической киназой лимфомы (ALK)» на ClinicalTrials.gov
  21. ^ Номер клинического испытания NCT03779191 "Алектиниб в комбинации с бевацизумабом при ALK-положительном НМРЛ" на ClinicalTrials.gov
  22. ^ Номер клинического испытания NCT04227028 «Бригатиниб и бевацизумаб для лечения ALK-перегруппированного местно-распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого» на ClinicalTrials.gov
  23. ^ a b Номер клинического испытания NCT03707938 «Местная консолидирующая терапия и бригатиниб для лечения пациентов со стадией IV или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого» на сайте ClinicalTrials.gov
  24. ^ Галкин; и другие. (2007). «Идентификация NVP-TAE684, мощного, селективного и эффективного ингибитора NPM-ALK» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (1): 270–5. DOI : 10.1073 / pnas.0609412103 . PMC 1765448 . PMID 17185414 .  
  25. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2010-12-23 . Проверено 2 октября 2010 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

  • alkinhibitors.com
  • Форум обсуждения ингибиторов ALK