| AXL | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | AXL , AZF, AZFA, SP3, AZF1, ARK, JTK11, Tyro7, UFO, рецепторная тирозинкиназа AXL | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 109135 MGI : 1347244 HomoloGene : 7583 GeneCards : AXL | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 19: 41.22 - 41.26 Мб | Chr 7: 25.76 - 25.79 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Тирозинпротеинкиназный рецептор НЛО представляет собой фермент , который у человека кодируется AXL гена . [5] [6] Ген был первоначально обозначен как UFO в связи с неустановленной функцией этого белка. [7] Однако за годы, прошедшие с момента его открытия, исследование профиля и механизма экспрессии AXL сделало его все более привлекательной мишенью, особенно для лечения рака. В последние годы AXL превратился в ключевой фактор, способствующий избавлению от иммунитета и устойчивости раковых клеток к лекарствам, что приводит к агрессивному и метастатическому раку. [8]
AXL представляет собой рецепторную тирозинкиназу клеточной поверхности , часть семейства киназ ТАМ, включая TYRO3 и MERTK. [ необходима цитата ]
Структура генов и белков [ править ]
Ген Axl эволюционно консервативен у позвоночных. Этот ген имеет два различных варианта транскрипта с альтернативным сплайсингом. [6]
Белок, кодируемый этим геном, является членом подсемейства рецепторных тирозинкиназ . Хотя он похож на другие рецепторные тирозинкиназы, белок Axl представляет собой уникальную структуру внеклеточной области, которая совмещает повторы IgL и FNIII . [6]
Белок AXL характеризуется внеклеточной структурой, состоящей из двух повторов, подобных фибронектину типа 3, и двух иммуноглобулиноподобных повторов, а также его внутриклеточного тирозинкиназного домена.
AXL находится в непосредственной близости от онкогена BCL3 , который находится на уровне 19q13.1-q13.2. [6]
Функция [ править ]
Рецептор AXL преобразует сигналы из внеклеточного матрикса в цитоплазму , связывая факторы роста, такие как витамин К-зависимый белок, специфичный для остановки роста, ген 6 ( GAS6 ). Он участвует в стимуляции пролиферации и выживания клеток . Протеолитическое расщепление внеклеточного домена AXL металлопротеиназами ADAM10 и ADAM17 может подавлять эту сигнальную активность. [9]
Сигнальные пути, активируемые ниже AXL, включают PI3K-AKT-mTOR, MEKERK, NF-κB и JAK / STAT. [10]
Этот рецептор также может опосредовать агрегацию клеток путем гомофильного связывания. [6]
Белок AXL экспрессируется в нормальных тканях, особенно в строме костного мозга и миелоидных клетках, а также в опухолевых клетках и сосудистой сети опухоли. [11] [12] При раке AXL экспрессируется на опухолевых клетках, а также на соседних иммунных клетках, включая дендритные клетки , макрофаги и NK-клетки .
Axl - ингибитор врожденного иммунного ответа . Функция активированного AXL в нормальных тканях включает эффективный клиренс апоптотического материала и ослабление TLR-зависимых воспалительных реакций и активности естественных клеток-киллеров. [13]
AXL является предполагаемой движущей силой разнообразных клеточных процессов, которые имеют решающее значение для развития, роста и распространения опухолей, включая пролиферацию, инвазивность и миграцию, эпителиально-мезенхимальный переход , стволовость, ангиогенез и иммунную модуляцию. [10] AXL замешан в качестве движущей силы рака и коррелирует с плохой выживаемостью при многочисленных агрессивных опухолях, включая тройной отрицательный рак груди (TNBC), острый миелоидный лейкоз (AML), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак поджелудочной железы. и рак яичников, среди прочего. [14]
Клиническое значение [ править ]
Axl был впервые выделен в 1988 году и идентифицирован как онкоген при скрининге трансформирующих генов у пациентов с хроническим миелолейкозом, который прогрессировал до «бластного кризиса». [15] С тех пор, повышенная экспрессия AXL была связана с многочисленными рака , включая рак легких , рак молочной железы , рак поджелудочной железы , рак яичников , рак толстой кишки и меланомы среди других, и было показано, имеют сильную корреляцию с плохим исходом выживания. [12]
Было показано, что AXL является ключевым фактором лекарственной устойчивости к таргетной терапии, иммунотерапии и химиотерапии на различных моделях животных. Основываясь на текущих знаниях о роли AXL в устойчивости к терапии, будущие исследования помогут определить, имеет ли AXL трансляционное применение в качестве биомаркера для прогнозирования терапевтического ответа на известные лекарства.
Недавно AXL был вовлечен в хронические фиброзные заболевания нескольких органов, включая печень. [16]
AXL также может играть важную роль в заражении вирусом Зика , обеспечивая проникновение вируса в клетки-хозяева. [17]
В качестве мишени для наркотиков [ править ]
Исследования показали, что нокдаун AXL ведет к подавлению факторов транскрипции, необходимых для EMT , включая Slug, Twist и Zeb1, и к увеличению экспрессии E-кадгерина. [18]
Клинические исследования [ править ]
Рак [ править ]
Несколько препаратов, классифицируемых как «ингибиторы AXL», вступили в клинические испытания; однако многие нацелены на множественные рецепторы киназ в дополнение к AXL. Наиболее продвинутым селективным ингибитором AXL является бемцентиниб (BGB324 или R428), небольшая молекула для перорального применения, которая в настоящее время проходит несколько клинических испытаний фазы II для лечения НМРЛ, TNBC, AML и меланомы. Бемчентиниб используется в качестве монотерапии и в качестве комбинированной терапии с существующими и новыми видами таргетной терапии, иммунотерапией и химиотерапией.
Моноклональные антитела, нацеленные на AXL (YW327.6S2) и рецептор-ловушку AXL (GL2I.T), в настоящее время находятся в стадии доклинической разработки. Кроме того, ожидается, что пероральный ингибитор AXL (TP-0903) войдет в фазу 1 клинических испытаний в ноябре 2016 г. (при запущенных солидных опухолях: NCT02729298).
Astellas Pharma в настоящее время тестирует гильтеритиниб (ASP2215), двойной ингибитор тирозинкиназы FLT3 -AXL при остром миелоидном лейкозе (AML). В 2017 году гильтеритиниб получил статус орфанного препарата FDA для лечения ОМЛ. [19]
Эти одобренные препараты, а также текущие и ожидаемые клинические испытания подчеркивают потенциально широкую безопасность и эффективность ингибирования AXL. [10]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что тирозинкиназа рецептора AXL взаимодействует с TENC1 . [20]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000167601 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002602 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ О'брайан ДП, Фрай Р.А., Когсвелл ПК, Нейбауэр А, Б Китч, Прокоп С, Р Эспиноса, Ле Бо ММ, Эрп HS, Лю ЕТ (октябрь 1991). «axl, трансформирующий ген, выделенный из первичных клеток миелоидной лейкемии человека, кодирует новую рецепторную тирозинкиназу» . Молекулярная и клеточная биология . 11 (10): 5016–31. DOI : 10.1128 / mcb.11.10.5016 . PMC 361494 . PMID 1656220 .
- ^ a b c d e "Ген Entrez: тирозинкиназа рецептора AXL AXL" .
- ^ Янссен JW, Шульц С., Steenvoorden переменный ток, Шмидбергер М, Штреля S, Ambros ПФ, Бартры CR (1991). «Новый предполагаемый рецептор тирозинкиназы с онкогенным потенциалом». Онкоген . 6 (11): 2113–20. PMID 1834974 .
- ^ Davidsen, Kjersti T .; Haaland, Gry S .; Ложь, Мария К .; Лоренс, Джеймс Б. (2017). Роль тирозинкиназы рецептора Axl в пластичности опухолевых клеток и устойчивости к терапии. В: Акслен Л., Уотник Р. (ред.) Биомаркеры микросреды опухоли . Спрингер, Чам. С. 351–376. ISBN 978-3-319-39147-2.
- ^ Миллер М.А., Удин М.Дж., Салливан Р.Дж., Ван С.Дж., Мейер А.С., Им Х, Фредерик Д.Т., Тадрос Дж., Гриффит Л.Г., Ли Х., Вайследер Р., Флаэрти К.Т., Гертлер Ф.Б., Лауффенбургер Д.А. (2016). «Снижение протеолитического шеддинга рецепторных тирозинкиназ является посттрансляционным механизмом устойчивости к ингибиторам киназ» . Открытие рака . 6 (4): 382–99. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0933 . PMC 5087317 . PMID 26984351 .
- ^ a b c Гей, Карл М; Баладжи, Кавита; Байерс, Лорен Аверетт (2017). «Преодоление AXL: нацеливание на AXL при злокачественных новообразованиях человека» . Британский журнал рака . 116 (4): 415–423. DOI : 10.1038 / bjc.2016.428 . ISSN 0007-0920 . PMC 5318970 . PMID 28072762 .
- ^ Нейбауэр А, Fiebeler А, Грэхэм ДК, О'брайан ДП, Шмидт СА, Barckow Р, Серке S, Зигерт Вт, Снодграсса HR, Huhn D (1994). «Экспрессия axl, трансформирующей рецепторной тирозинкиназы, при нормальном и злокачественном кроветворении» . Кровь . 84 (6): 1931–41. DOI : 10.1182 / blood.V84.6.1931.1931 . PMID 7521695 .
- ^ а б Ши Й.С., Лай С.Й., Као Ю.Р., Шайа С.Г., Чу Ю.В., Ли Х.С., Ву CW (2005). «Экспрессия axl в аденокарциноме легких и корреляция с прогрессированием опухоли» . Неоплазия . 7 (12): 1058–64. DOI : 10.1593 / neo.05640 . PMC 1501169 . PMID 16354588 .
- ^ Ротлин CV, Гоша S, Zuniga EI, Олдстоун MB, Лемке G (2007). «Рецепторы ТАМ являются плейотропными ингибиторами врожденного иммунного ответа». Cell . 131 (6): 1124–36. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.10.034 . PMID 18083102 . S2CID 12908403 .
- ^ Vajkoczy Р, Р Князева, Kunkel А, Капелла HH, Берндт S, фон Tengg-Kobligk Н, Р Кисслинг, Eichelsbacher U, Эссиг М, чтение Т.А., Эрбер R, Ульрих А (апрель 2006). «Доминантно-отрицательное ингибирование тирозинкиназы рецептора Axl подавляет рост и инвазию опухолевых клеток мозга и продлевает выживаемость» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (15): 5799–804. DOI : 10.1073 / pnas.0510923103 . PMC 1458653 . PMID 16585512 .
- ^ Лю Е, Hjelle В, Бишоп JM (1988). «Трансформирующие гены при хроническом миелолейкозе» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 85 (6): 1952–6. DOI : 10.1073 / pnas.85.6.1952 . PMC 279899 . PMID 3279421 .
- ^ Барсена С, Стефанович М, Tutusaus А, Joannas л, Менендес А, Гарсиа-Руис С, Санчо-Брю Р, Marí М, Caballeria J, Ротлин CV, Фернандес-Чека JC, де Фрутос PG, Моралес А (2015). «Путь Gas6 / Axl активируется при хроническом заболевании печени, и его нацеливание снижает фиброз за счет инактивации звездчатых клеток печени» . Журнал гепатологии . 63 (3): 670–678. DOI : 10.1016 / j.jhep.2015.04.013 . ISSN 1934-5909 . PMC 4543529 . PMID 25908269 .
- ^ Новаковски TJ, Пыльца AA, Ди Лулло E, Сандовал-Эспиноза C, Берштейн M, Кригштейн AR (2016). «Экспрессионный анализ выделяет AXL в качестве рецептора входа вируса Зика в нервные стволовые клетки» . Стволовая клетка . 18 (5): 591–596. DOI : 10.1016 / j.stem.2016.03.012 . ISSN 1934-5909 . PMC 4860115 . PMID 27038591 .
- ^ Asiedu М.К., Beauchamp-Perez FD, Ingle JN, Беренс MD, Radisky DC, Knutson KL (2014). «AXL индуцирует переход эпителия в мезенхиму и регулирует функцию стволовых клеток рака груди» . Онкоген . 33 (10): 1316–24. DOI : 10.1038 / onc.2013.57 . PMC 3994701 . PMID 23474758 .
- ↑ Нам, Джеймс (20 июля 2017 г.). «Гильтеритиниб предоставлен в качестве орфанного препарата для лечения острого миелоидного лейкоза» . Консультант по терапии рака . Haymarket Media Inc.
- ^ Хафизи S, Alindri F, Karlsson R, Dahlback B (декабрь 2002). «Взаимодействие тирозинкиназы рецептора Axl с C1-TEN, новым белком, содержащим домен C1, гомологичным тензину». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 299 (5): 793–800. DOI : 10.1016 / S0006-291X (02) 02718-3 . PMID 12470648 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Нойбауэр А., Бурхерт А., Майвальд С., Грусс Х. Дж., Серке С., Хун Д., Виттиг Б., Лю Э. (март 1997 г.). «Недавний прогресс в изучении роли Axl, рецепторной тирозинкиназы, в злокачественной трансформации миелоидных лейкозов». Лейкемия и лимфома . 25 (1-2): 91-6. DOI : 10.3109 / 10428199709042499 . PMID 9130617 .
- Бергсагель П.Л., Виктор-Кобрин С., Тимблин С.Р., Трепель Дж., Кюль В.М. (январь 1992 г.). «Мышиная кДНК кодирует панэпителиальный гликопротеин, который также экспрессируется на плазматических клетках». Журнал иммунологии . 148 (2): 590–6. PMID 1729376 .
- Партанен Дж., Мякеля Т.П., Алитало Р., Лехваслайхо Х., Алитало К. (ноябрь 1990 г.). «Предполагаемые тирозинкиназы, экспрессируемые в клетках лейкемии человека К-562» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (22): 8913–7. DOI : 10.1073 / pnas.87.22.8913 . PMC 55070 . PMID 2247464 .
- О'Брайан Дж. П., Фриделл Ю. В., Коски Р., Варнум Б., Лю ET (январь 1995 г.). «Трансформирующая рецепторная тирозинкиназа, Axl, посттрансляционно регулируется протеолитическим расщеплением» . Журнал биологической химии . 270 (2): 551–7. DOI : 10.1074 / jbc.270.2.551 . PMID 7822279 .
- Ли С.Т., Странк К.М., Spritz RA (декабрь 1993 г.). «Обзор мРНК протеинтирозинкиназы, экспрессируемых в нормальных меланоцитах человека». Онкоген . 8 (12): 3403–10. PMID 8247543 .
- Schulz AS, Schleithoff L, Faust M, Bartram CR, Janssen JW (февраль 1993 г.). «Геномная структура рецептора НЛО человека». Онкоген . 8 (2): 509–13. PMID 8381225 .
- О'Брайан Дж. П., Сонъян З., Кэнтли Л., Дер С. Дж., Поусон Т. (апрель 1996 г.). «Адаптерный белок млекопитающих с консервативной гомологией 2 Src и фосфотирозин-связывающими доменами связан с Shc и специфически экспрессируется в головном мозге» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (7): 2729–34. DOI : 10.1073 / pnas.93.7.2729 . PMC 39699 . PMID 8610109 .
- Марк М.Р., Чен Дж., Хаммондс Р.Г., Садик М., Годовск П.Дж. (апрель 1996 г.). «Характеристика Gas6, члена суперсемейства белков, содержащих домен G, в качестве лиганда для Rse и Axl» . Журнал биологической химии . 271 (16): 9785–9. DOI : 10.1074 / jbc.271.16.9785 . PMID 8621659 .
- Браунгер Дж., Шлейтофф Л., Шульц А.С., Кесслер Х., Ламмерс Р., Ульрих А., Бартрам С.Р., Янссен Дж. В. (июнь 1997 г.). «Внутриклеточная передача сигналов тирозинкиназы рецептора Ufo / Axl опосредуется главным образом сайтом стыковки с множеством субстратов» . Онкоген . 14 (22): 2619–31. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201123 . PMID 9178760 .
- Танака К., Нагаяма Ю., Накано Т., Такамура Н., Намба Х., Фукада С., Кума К., Ямасита С., Нива М. (март 1998 г.). «Профиль экспрессии генов протеинтирозинкиназы рецепторного типа в щитовидной железе человека» . Эндокринология . 139 (3): 852–8. DOI : 10.1210 / en.139.3.852 . PMID 9492013 .
- Янагита М., Араи Х., Исии К., Накано Т., Охаши К., Мизуно К., Варнум Б., Фукацу А., Дои Т., Кита Т. (апрель 2001 г.). «Gas6 регулирует пролиферацию мезангиальных клеток через Axl при экспериментальном гломерулонефрите» . Американский журнал патологии . 158 (4): 1423–32. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 64093-X . PMC 1891897 . PMID 11290560 .
- Сан В.С., Мисао Р., Ивагаки С., Фудзимото Дж., Тамая Т. (июнь 2002 г.). «Совместная экспрессия гена 6, специфичного для остановки роста, и рецепторных тирозинкиназ, Axl и Sky, в эндометрии матки человека и эндометриозе яичников» . Молекулярная репродукция человека . 8 (6): 552–8. DOI : 10.1093 / molehr / 8.6.552 . PMID 12029073 .
- D'Arcangelo D, Gaetano C, Capogrossi MC (октябрь 2002 г.). «Подкисление предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток за счет активации Axl» . Циркуляционные исследования . 91 (7): e4-12. DOI : 10.1161 / 01.RES.0000036753.50601.E9 . PMID 12364394 .
- Ито М., Накашима М., Накаяма Т., Охцуру А., Нагаяма И., Такамура Н., Демедчик Е.П., Секин И., Ямасита С. (ноябрь 2002 г.). «Экспрессия тирозинкиназы рецепторного типа, Axl, и ее лиганда, Gas6, в детских карциномах щитовидной железы вокруг Чернобыля». Щитовидная железа . 12 (11): 971–5. DOI : 10.1089 / 105072502320908303 . PMID 12490074 .
Внешние ссылки [ править ]
- Расположение генома человека AXL и страница сведений о гене AXL в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P30530 (рецептор тирозинкиназы UFO) в PDBe-KB .
