Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не следует путать с ингибитором АПФ или антихолинергические .
Ацетилхолин
Ацетилхолинэстераза
Ингибирование ацетилхолинэстеразы

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы ( AChEIs ) также часто называемые ингибиторы холинэстеразы , [1] ингибировать фермент ацетилхолинэстеразы от разрушения в нейротрансмиттера ацетилхолина в холин и ацетат , [2] , тем самым увеличивая как уровень и продолжительность действия ацетилхолина в центральной нервной системе , вегетативные ганглии и нервно-мышечные соединения , богатые рецепторами ацетилхолина . [2]Ингибиторы ацетилхолинэстеразы представляют собой один из двух типов ингибиторов холинэстеразы ; другие - ингибиторы бутирилхолинэстеразы . [2] Ацетилхолинэстераза является основным членом семейства ферментов холинэстеразы . [3]

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируются как обратимые, необратимые или квази-необратимые (также называемые псевдо-необратимыми). [4] [5]

Механизм действия [ править ]

Органофосфаты [ править ]

Органофосфаты, такие как ТЭПП и зарин, ингибируют холинэстеразы , ферменты, которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин .

Активный центр холинэстераз имеет два важных сайта, а именно анионный сайт и эстератический сайт. После связывания ацетилхолина с анионным сайтом холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстератическим сайтом. Важными аминокислотными остатками в эстератическом сайте являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.

Гидролиз ацетилхолина, катализируемый холинэстеразой по эстератическому сайту [6]

В эстератическом сайте ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободной холиновой части и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для регенерации. [6] [7]

Ингибиторы, подобные TEPP, модифицируют остаток серина в эстератическом сайте холинэстеразы.

Механизм фосфорилирования, с помощью которого ингибируются холинэстеразы. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстератическом сайте холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата он связывает остаток гистидина. Это приводит к занятию эстератического сайта и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы. [6]

Это фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстератическим участком холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Таким образом, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к непрерывной активации рецепторов ацетилхолина , что приводит к острым симптомам отравления TEPP. [8] Фосфорилирование холинэстеразы под действием TEPP (или любого другого органофосфата) необратимо. Это делает постоянное подавление холинэстеразы. [6] [7]

Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции.

На этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX - молекулу TEPP, E – PX - обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k 3 - скорость реакции второй стадии, EP - фосфорилированную холинэстеразу, а X - уходящую группу TEPP.

Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит второй шаг. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с TEPP, в котором TEPP ковалентно связан с холинэстеразой. Это медленная реакция. Но после этого шага холинэстераза необратимо подавляется. [6]

Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением. [6]

В этой формуле E - оставшаяся активность фермента, E 0 - начальная активность фермента, t - временной интервал после смешивания холинэстеразы и TEPP, K I - константа диссоциации комплекса холинэстераза-TEPP (E – PX) и I - концентрация TEPP.

Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы с другими органофосфатами. Процесс происходит точно так же.

Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN, отложенную полинейропатию, вызванную органофосфатами. Это заболевание, для которого характерно перерождение аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения фосфорорганическими соединениями. Считается, что на эстеразу-мишень невропатии (NTE) влияет органофосфат, который вызывает заболевание. Однако не найдено никаких ссылок, указывающих на то, что TEPP является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN. [9]

Использует [ редактировать ]

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: [6]

  • Встречаются естественным образом в виде ядов и ядов (например, онхидный )
  • Используются как оружие ( нервно-паралитические вещества )
  • Используются как инсектициды (например, малатион )
  • В лечебных целях используются:
    • Для лечения миастении . При миастении они используются для усиления нервно-мышечной передачи.
    • Для лечения глаукомы
    • Для лечения синдрома постуральной тахикардии
    • Как противоядие от холинолитических отравлений
    • Чтобы обратить вспять действие недеполяризующих миорелаксантов
    • Для лечения нервно-психических симптомов таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера , особенно апатии.
    • Для увеличения шансов на осознанные сновидения (путем продления фазы быстрого сна ) [10]
    • Для лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона . В этих нейродегенеративных состояниях AChEI в основном используются для лечения когнитивных (в основном, нарушений памяти и обучаемости) симптомов деменции . Эти симптомы ослабляются из-за роли ацетилхолина в познании ЦНС . Есть некоторые свидетельства того, что AChEI могут ослаблять психотические симптомы (особенно зрительные галлюцинации) при болезни Паркинсона. [11]
    • Для лечения когнитивных нарушений у больных шизофренией . Есть некоторые данные, свидетельствующие об эффективности лечения положительных, отрицательных и аффективных симптомов. [12] [13] [14]
    • В качестве лечения аутизма и для увеличения процента сна с быстрым движением глаз у аутичных детей, в соответствии с механизмом, с помощью которого они стимулируют осознанные сновидения. [15] [16]

Рекомендации [ править ]

В клинических рекомендациях по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуется испытать ингибитор AChE у людей с ранней и средней стадиями деменции. Эти руководящие принципы, известные как Инструмент соответствия лекарств при сопутствующих состояниях здоровья при деменции (MATCH-D) , предполагают, что эти лекарства по крайней мере рассматриваются. [17]

Побочные эффекты [ править ]

Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы [18] [19]
мягкий - обычно проходитпотенциально серьезный
  • Диарея
  • Головная боль
  • Бессонница
  • Тошнота
  • Рвота
  • Боль в животе
  • Отсутствие аппетита
  • Пожелтевшая кожа
  • Головокружение
  • Медленное сердцебиение
  • Внезапная или существенная потеря веса
  • Слабое место

Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:

  • Действия по парасимпатической нервной системы , (далее парасимпатической ветви из вегетативной нервной системы ) может вызвать брадикардию , гипотензию , гиперсекреции , бронхоспазма , гиперподвижность желудочно - кишечного тракта , а также снизить внутриглазное давление , увеличение нижнего пищеводного сфинктера (LES) тон
  • Холинергический криз .
  • Воздействие на нервно-мышечный переход может привести к длительному сокращению мышц . [20]
  • Эффекты неостигмина на послеоперационную тошноту и рвоту противоречивы, и в клинической практике нет четкой связи, однако есть убедительные доказательства, подтверждающие снижение риска при применении антихолинергических агентов. [21]

Назначение обратимых ингибиторов холиноэстеразы противопоказано тем, у кого есть задержка мочи из-за обструкции уретры .

Передозировка [ править ]

  • Гиперстимуляция никотиновых и мускариновых рецепторов . [4]

Фаза титрования [ править ]

  • При использовании в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, таких как ривастигмин при болезни Альцгеймера , все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения доз в течение нескольких недель, и это обычно называется фазой титрования . Для многих других видов медикаментозного лечения может потребоваться фаза титрования или повышения. Эта стратегия используется для формирования толерантности к побочным эффектам или для достижения желаемого клинического эффекта. [19] Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения препаратами, которые являются чрезвычайно сильнодействующими и / или токсичными (препараты с низким терапевтическим индексом ).

Примеры [ править ]

Обратимый ингибитор [ править ]

Соединения, которые действуют как обратимые конкурентные или неконкурентные ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно найдут терапевтическое применение. К ним относятся:

  • Некоторые органофосфаты, не перечисленные ниже в разделе "Необратимые"
  • Карбаматы
    • Физостигмин
    • Неостигмин
    • Пиридостигмин
    • Амбеноний
    • Демекариум
    • Ривастигмин
  • Производные фенантрена
    • Галантамин
  • Кофеин - неконкурентоспособный (также антагонист аденозиновых рецепторов) [22]
  • Розмариновая кислота - эфир кофейной кислоты . Встречается в растениях видов семейства Lamiaceae . [23]
  • Альфа-пинен - неконкурентоспособный обратимый [24] [25]
  • Пиперидины
    • Донепезил
  • Такрин , также известный как тетрагидроаминоакридин (THA ')
  • Эдрофониум
  • Гиперзин А [26] [27]
  • Ладостигил
  • Унгеремин [28]
  • Лактукопикрин
  • Акотиамид
  • Гибридные / битопные лиганды [29]

Таблица сравнения [ править ]

Сравнение обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы
ИнгибиторПродолжительностьГлавный сайт действияКлиническое использованиеПобочные эффекты
Эдрофониумкороткий (10 мин.) [30]нервно-мышечное соединение [30]диагноз миастении [30]
Неостигминсредний (1–2 часа) [30]нервно-мышечное соединение [30]
  • Обратный нервно-мышечный блок ( внутривенно ) [30]
  • Лечите миастению ( перорально ) [30]
висцеральный [30]
Физостигминсредний (0,5–5 часов) [30]постганглионарная парасимпатическая [30]лечить глаукому ( глазные капли ) [30]
Пиридостигминсредний (2–3 часа) [30]нервно-мышечное соединение [30]
  • Лечите миастению ( перорально ) [30]
Дифлосдлинный [30]постганглионарная парасимпатическая [30]исторически лечить глаукому ( глазные капли ) [30]токсичный [30]
Эхотиофат (необратимый)длинный [30]постганглионарная парасимпатическая [30]лечить глаукому ( глазные капли ) [30]системные эффекты [30]
Паратион (необратимый)длинный [30]нет [30]токсичный [30]

Квази-необратимый ингибитор [ править ]

Соединения, которые действуют как квази-необратимые ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно будут использоваться в качестве химического оружия или пестицидов .

  • Органофосфаты
    • Эхотиофат
    • Диизопропилфторфосфат
    • Кадусафос
    • Хлорпирифос
    • Циклозарин
    • Дихлофос
    • Диметоат
    • Метрифонат (необратимый)
    • Зарин
    • Зоман
    • Табун
    • VX
    • VE
    • VG
    • ВМ
    • Диазинон
    • Малатион
    • Паратион
  • Карбаматы
    • Алдикарб
    • Бендиокарб
    • Буфенкарб
    • Карбарил
    • Карбендазим
    • Карбетамид
    • Карбофуран
    • Карбосульфан
    • Хлорбуфам
    • Хлоропрофам
    • Этиофенкарб
    • Форметанат
    • Метиокарб
    • Метомил
    • Оксамил
    • Фенмедифам
    • Pinmicarb
    • Пиримикарб
    • Пропамокарб
    • Propham
    • Пропоксур
  • Атипичные ингибиторы
    • Онхидный
    • Кумарины

См. Также [ править ]

  • Отравление пестицидами
  • Паратион S

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Лекарства для лечения людей с деменцией» (PDF) . Проверено 1 января 2021 года .
  2. ^ a b c Английский язык, Brett A .; Вебстер, Эндрю А. (2012). «Ацетилхолинэстераза и ее ингибиторы». Праймер по вегетативной нервной системе . Эльзевир. С. 631–633. DOI : 10.1016 / b978-0-12-386525-0.00132-3 . ISBN 978-0-12-386525-0.
  3. ^ Сет (2009-11-18). «23». Учебник фармакологии . Эльзевир Индия. п. III.87. ISBN 8131211584. Проверено 18 июня 2019 года . Анестезия: ингибиторы холинэстеразы могут усиливать расслабление мышц сукцинилхолинового типа во время анестезии. 5. Мочеполовая система: может ...
  4. ^ a b Колович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология» . Современная нейрофармакология . Bentham Science Publishers Ltd. 11 (3): 315–35. DOI : 10.2174 / 1570159x11311030006 . PMC 3648782 . PMID 24179466 .  
  5. ^ McGleenon Б.М., Dynan KB, Пассмор AP (октябрь 1999). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера» . Британский журнал клинической фармакологии . 48 (4): 471–80. DOI : 10.1046 / j.1365-2125.1999.00026.x . PMC 2014 378 . PMID 10583015 .  
  6. ^ a b c d e f g Колович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология» . Современная нейрофармакология . 11 (3): 315–35. DOI : 10.2174 / 1570159X11311030006 . PMC 3648782 . PMID 24179466 .  
  7. ^ а б О'Брайен RD (2013-10-22). Токсичные эфиры фосфора: химия, метаболизм и биологические эффекты . Эльзевир. ISBN 978-1-4832-7093-7.
  8. ^ Робертс SM, Джеймс RC, Уильямс PL (2014-12-08). Принципы токсикологии: экологические и промышленные применения . Джон Вили и сыновья. ISBN 978-1-118-98248-8.
  9. ↑ Lotti M, Moretto A (01.01.2005). «Отсроченная полинейропатия, индуцированная фосфорорганическими соединениями». Токсикологические обзоры . 24 (1): 37–49. DOI : 10.2165 / 00139709-200524010-00003 . PMID 16042503 . 
  10. ^ Ющак Т (2006). Продвинутое осознанное сновидение: сила пищевых добавок . Лулу. ISBN 978-1430305422.
  11. ^ Тэйлор Д, Патон С, Shitij К (2012). Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (11-е изд.). Западный Сассекс: Вили-Блэквелл. ISBN 978-0-47-097948-8.
  12. ^ Singh J, K Kour, Jayaram MB (январь 2012). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при шизофрении» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 : CD007967. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007967.pub2 . PMC 6823258 . PMID 22258978 . Выложите резюме .  
  13. ^ Choi KH, Wykes T, Курц MM (сентябрь 2013). «Дополнительная фармакотерапия когнитивных нарушений при шизофрении: метааналитическое исследование эффективности» . Британский журнал психиатрии . 203 (3): 172–8. DOI : 10.1192 / bjp.bp.111.107359 . PMC 3759029 . PMID 23999481 .  
  14. ^ Ribeiz SR, Bassitt DP, Arrais JA, Avila R, Стеффенс DC, Bottino CM (апрель 2010). «Ингибиторы холинэстеразы в качестве дополнительной терапии у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством: обзор и метаанализ литературы». Наркотики ЦНС . 24 (4): 303–17. DOI : 10.2165 / 11530260-000000000-00000 . PMID 20297855 . 
  15. ^ Бакли А. В., Сассовер К., Родригес А. Дж., Дженнисон К., Вингерт К., Бакли Дж., Турм А., Сато С., Сведо С. (август 2011 г.). «Открытое испытание донепезила для улучшения сна с быстрым движением глаз у маленьких детей с расстройствами аутистического спектра» . Журнал детской и подростковой психофармакологии . 21 (4): 353–7. DOI : 10,1089 / cap.2010.0121 . PMC 3157749 . PMID 21851192 .  
  16. ^ Хенден Б.Л., Джонсон CR, Маколифф-Беллин S, Мюррей П.Дж., Хардан А.Ю. (февраль 2011 г.). «Безопасность и эффективность донепезила у детей и подростков с аутизмом: нейропсихологические меры» . Журнал детской и подростковой психофармакологии . 21 (1): 43–50. DOI : 10,1089 / cap.2010.0024 . PMC 3037196 . PMID 21309696 .  
  17. ^ Page AT, Поттер K, Clifford R, Маклэчлэн AJ, Etherton-пиво C (октябрь 2016). «Инструмент соответствия лекарств для сопутствующих заболеваний при деменции: согласованные рекомендации мультидисциплинарной группы экспертов» . Журнал внутренней медицины . 46 (10): 1189–1197. DOI : 10.1111 / imj.13215 . PMC 5129475 . PMID 27527376 .  
  18. ^ Потребительские отчеты ; Проект обзора эффективности лекарств (май 2012 г.). «Оценка лекарств, отпускаемых по рецепту, используемых для лечения: болезнь Альцгеймера, сравнивая эффективность, безопасность и цену» (PDF) . Best Buy Drugs : 2. Архивировано (PDF) из оригинала 5 сентября 2012 года . Проверено 1 мая 2013 года . , который утверждает руководство Ассоциации Альцгеймера в качестве источника
  19. ^ a b Inglis F (июнь 2002 г.). «Переносимость и безопасность ингибиторов холинэстеразы при лечении деменции». Международный журнал клинической практики. Дополнение (127): 45–63. PMID 12139367 . 
  20. ^ Сингх, Равнит; Садик, Назия М. (2020), «Ингибиторы холинэстеразы» , StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31335056 , получено 12 октября 2020 г. 
  21. ^ Бараш PG, Каллен BF, Stoelting РК, Cahalan М.К., со MC. Клиническая анестезия (7-е изд.). С. 552–554. ISBN 978-1-4511-4419-2.
  22. ^ Karadsheh N, P Kussie, Linthicum DS (март 1991). «Ингибирование ацетилхолинэстеразы кофеином, анабазином, метилпирролидином и их производными». Письма токсикологии . 55 (3): 335–42. DOI : 10.1016 / 0378-4274 (91) 90015-X . PMID 2003276 . 
  23. ^ Владимир-Кнежевич S, Блажекович B, Киндл М, Владич J, Нижняя Недза AD, Брантнер AH (январь 2014 г.). «Ингибирующие, антиоксидантные и фитохимические свойства ацетилхолинэстеразы избранных лекарственных растений семейства Lamiaceae» . Молекулы . 19 (1): 767–82. DOI : 10,3390 / молекулы19010767 . PMC 6271370 . PMID 24413832 .  
  24. ^ Миядзава M, Yamafuji C (март 2005). «Ингибирование активности ацетилхолинэстеразы бициклическими монотерпеноидами». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 53 (5): 1765–8. DOI : 10.1021 / jf040019b . PMID 15740071 . 
  25. Перейти ↑ Perry NS, Houghton PJ, Theobald A, Jenner P, Perry EK (июль 2000 г.). «Ингибирование in vitro ацетилхолинэстеразы эритроцитов человека эфирным маслом шалфея lavandulaefolia и составляющими терпенами». Журнал фармации и фармакологии . 52 (7): 895–902. DOI : 10.1211 / 0022357001774598 . PMID 10933142 . 
  26. ^ Бауэр Б.А. «Гуперзин А: Может ли он лечить болезнь Альцгеймера?» . Клиника Мэйо . Архивировано 19 августа 2012 года.
  27. ↑ Wang BS, Wang H, Wei ZH, Song YY, Zhang L, Chen HZ (апрель 2009 г.). «Эффективность и безопасность природного ингибитора ацетилхолинэстеразы гуперзина А в лечении болезни Альцгеймера: обновленный метаанализ». Журнал нейронной передачи . 116 (4): 457–65. DOI : 10.1007 / s00702-009-0189-х . PMID 19221692 . 
  28. ^ Рхи И.К., Appels N, Hofte В, Karabatak В, Erkelens С, Старк Л.М., Флиппин Л.А., Verpoorte R (ноябрь 2004 г.). «Выделение ингибитора ацетилхолинэстеразы унгеремина из Nerine bowdenii с помощью препаративной ВЭЖХ, соединенной в режиме онлайн с системой анализа потока» . Биологический и фармацевтический бюллетень . 27 (11): 1804–1809. DOI : 10.1248 / bpb.27.1804 . PMID 15516727 . 
  29. ^ Мессерер Р., Далланоче С., Матера С., Веле С., Фламмини Л., Чиринда Б. и др. (Июнь 2017 г.). «Новые бифармакофорные ингибиторы холинэстераз со сродством к мускариновым рецепторам M1 и M2» . MedChemComm . 8 (6): 1346–1359. DOI : 10.1039 / c7md00149e . PMC 6072511 . PMID 30108847 .  
  30. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y Rang HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4. Стр. Решебника 156

Внешние ссылки [ править ]

  • Ингибиторы ацетилхолинэстеразы + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Ацетилхолинэстераза: богатый фермент Достаточно интересная статья о структуре PDB на PDBe