Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Аденокард; Аденокор; Аденовая; Аденоко; Адено-Jec; Аденоскан; Аденозин; Адрекар; Креносин |
Другие имена | SR-96225 (кодовое название разработки) |
AHFS / Drugs.com | Монография |
Категория беременности |
(аденозин может быть безопасен для плода у беременных женщин) |
Пути администрирования | Внутривенный |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение |
|
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | Быстро выводится из кровотока за счет клеточного поглощения |
Связывание с белками | Нет |
Метаболизм | Быстро превращается в инозин и аденозинмонофосфат |
Ликвидация Период полураспада | очищенная плазма <30 секунд; период полураспада <10 секунд |
Экскреция | может оставлять клетку нетронутой или может разлагаться до гипоксантина, ксантина и, в конечном итоге, мочевой кислоты |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.000.354 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 10 H 13 N 5 O 4 |
Молярная масса | 267,245 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
ИнЧИ
| |
(что это?) (проверить) |
Аденозин - это органическое соединение, которое широко встречается в природе в форме различных производных. Молекула состоит из аденина, присоединенного к рибозе через β-N 9 - гликозидную связь . Аденозин - один из четырех нуклеозидных строительных блоков ДНК и РНК , которые необходимы для всей жизни. К его производным относятся энергоносители аденозинмоно-, ди- и трифосфат . Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) широко используется при передаче сигнала . Аденозил(Ad) - радикал, образованный удалением 5'-гидрокси (ОН) группы. Ad содержится в витамине B12 и радикальных ферментах SAM . [1] Аденозин также используется в качестве лекарства. [2]
Медицинское использование [ править ]
Наджелудочковая тахикардия [ править ]
У людей с суправентрикулярной тахикардией (СВТ) аденозин используется для определения и преобразования ритма.
Некоторые СВТ могут быть успешно купированы аденозином. [3] Сюда входят любые реентерабельные аритмии, которые требуют наличия АВ-узла для повторного входа, например, АВ-реентерабельная тахикардия (АВРТ), возвратная АВ-узловая тахикардия (АВНРТ). Кроме того, предсердную тахикардию иногда можно купировать аденозином.
Быстрые ритмы сердца, которые ограничены предсердиями (например, фибрилляция предсердий , трепетание предсердий ) или желудочками (например, мономорфная желудочковая тахикардия ) и не вовлекают AV-узел как часть возвратного контура, обычно не преобразуются аденозином. . Однако в таких случаях скорость желудочкового ответа временно снижается при применении аденозина.
Из - за эффектов аденозина на AV узла-зависимого СВТ, аденозин рассматривается класс V антиаритмический агент . Когда аденозин используется для кардиоверсии ненормального ритма, для сердца нормально войти в желудочковую асистолию на несколько секунд. Это может сбивать с толку пациента, находящегося в нормальном сознании, и связано со стенокардическими ощущениями в груди. [4]
Ядерный стресс-тест [ править ]
Аденозин используется в качестве дополнения к перфузионной сцинтиграфии миокарда с таллием (TI 201) или технецием (Tc99m) (ядерный стресс-тест) у пациентов, которые не могут пройти адекватное стресс-тестирование с помощью физических упражнений. [5]
Дозировка [ править ]
При назначении для оценки или лечения наджелудочковой тахикардии (СВТ) начальная доза составляет от 6 мг до 12 мг, в зависимости от постоянных указаний или предпочтений врача [6], вводимая в виде быстрой парентеральной инфузии . Из-за чрезвычайно короткого периода полувыведения аденозина линия IV начинается как можно проксимальнее (ближе) к сердцу, например, от антекубитальной ямки . За внутривенным введением часто следует промывание 10–20 мл физиологического раствора. Если это не дает эффекта (т. Е. Нет признаков транзиторной AV-блокады), дозу 12 мг можно ввести через 1-2 минуты после первой дозы. При введении для расширения артерий, например, в «стресс-тесте», доза обычно составляет 0,14 мг / кг / мин, вводимая в течение 4 или 6 минут, в зависимости от протокола.
Рекомендуемая доза может быть увеличена для пациентов, принимающих теофиллин, поскольку метилксантины предотвращают связывание аденозина на рецепторных участках. У пациентов, принимающих дипиридамол (персантин) и диазепам (валиум), дозу часто снижают, поскольку аденозин усиливает действие этих препаратов. Рекомендуемая доза также снижается наполовину у пациентов с застойной сердечной недостаточностью , инфарктом миокарда , шоком , гипоксией и / или хроническим заболеванием печени или хроническим заболеванием почек , а также у пожилых пациентов.
Взаимодействие с лекарствами [ править ]
Дипиридамол потенцирует действие аденозина, что требует применения более низких доз.
Метилксантины (например, кофеин в кофе, теофиллин в чае или теобромин в шоколаде) имеют пуриновую структуру и связываются с некоторыми из тех же рецепторов, что и аденозин. [7] Метилксантины действуют как конкурентные антагонисты аденозина и могут ослаблять его фармакологические эффекты. [8] Людям, принимающим большое количество метилксантинов, могут потребоваться повышенные дозы аденозина.
Противопоказания [ править ]
Общие противопоказания для аденозина включают:
- Астма традиционно считается абсолютным противопоказанием . Это оспаривается и теперь считается относительным противопоказанием (однако, селективные антагонисты аденозина исследуются для использования при лечении астмы) [9]
Побочные эффекты [ править ]
Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( Август 2020 г. ) |
Фармакологические эффекты [ править ]
Аденозин - это эндогенный пуриновый нуклеозид, который модулирует многие физиологические процессы. Передача клеточных сигналов аденозином осуществляется через четыре известных подтипа аденозиновых рецепторов ( A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ). [10]
Концентрация внеклеточного аденозина из нормальных клеток составляет приблизительно 300 нМ; однако в ответ на клеточное повреждение (например, в воспалительной или ишемической ткани) эти концентрации быстро повышаются (600–1200 нМ). Таким образом, что касается стресса или травмы, функция аденозина заключается в первую очередь в цитопротекции, предотвращающей повреждение тканей во время гипоксии , ишемии и судорожной активности. Активация рецепторов A 2A вызывает ряд реакций, которые в целом можно классифицировать как противовоспалительные. [11] Ферментативное производство аденозина может быть противовоспалительным или иммунодепрессивным . [12] [13][14] [15]
Аденозиновые рецепторы [ править ]
Все подтипы аденозиновых рецепторов (A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ) являются рецепторами, связанными с G-белками . Четыре подтипа рецепторов дополнительно классифицируются на основании их способности либо стимулировать, либо ингибировать активность аденилатциклазы . Рецепторы A 1 соединяются с G i / o и снижают уровни цАМФ, в то время как рецепторы аденозина A 2 соединяются с G s , что стимулирует активность аденилатциклазы. Кроме того, рецепторы A 1 соединяются с G o , который, как сообщается, опосредует аденозиновое ингибирование проводимости Ca 2+ , тогда как AРецепторы 2B и A 3 также связываются с G q и стимулируют активность фосфолипазы . Исследователи из Корнельского университета недавно показали, что аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в открытии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Мыши, которым вводили дозу аденозина, показали повышенный транспорт через ГЭБ антител к амилоидным бляшкам и пролекарств, связанных с болезнью Паркинсона, Альцгеймера, рассеянным склерозом и раком центральной нервной системы. [16]
Рецептор стимулятора секреции грелина / гормона роста [ править ]
Аденозин является эндогенным агонистом из рецептора гормона секреции грелина / роста . [17] Однако, хотя он способен повышать аппетит , в отличие от других агонистов этого рецептора, аденозин не может индуцировать секрецию гормона роста и повышать его уровень в плазме. [17]
Механизм действия [ править ]
При внутривенном введении аденозин вызывает временную блокаду сердца в атриовентрикулярном (АВ) узле . Это опосредуется через рецептор A 1 , ингибируя аденилатциклазу, снижая цАМФ и, таким образом, вызывая гиперполяризацию клеток за счет увеличения оттока K + через внутренние каналы K + выпрямителя , впоследствии ингибируя ток Ca 2+ . [18] Он также вызывает эндотелиально-зависимое расслабление гладких мышц, находящихся внутри стенок артерий. Это вызывает расширение «нормальных» сегментов артерий, то есть там, где эндотелий не отделен от среды оболочкиатеросклеротическая бляшка . Эта функция позволяет врачам использовать аденозин для проверки закупорки коронарных артерий, преувеличивая разницу между нормальным и аномальным сегментами.
Введение аденозина также снижает приток крови к коронарным артериям после окклюзии. Другие коронарные артерии расширяются при введении аденозина, в то время как сегмент после окклюзии уже максимально расширен, что называется процессом коронарного обкрадывания. Это приводит к тому, что меньше крови достигает ишемизированной ткани, что, в свою очередь, вызывает характерную боль в груди.
Метаболизм [ править ]
Аденозин, используемый в качестве второго посредника, может быть результатом биосинтеза пурина de novo через аденозинмонофосфат (АМФ), хотя, возможно, существуют и другие пути. [19]
Когда аденозин попадает в кровоток, он расщепляется аденозиндезаминазой , которая присутствует в эритроцитах и стенке сосудов.
Дипиридамол , ингибитор переносчика аденозиновых нуклеозидов , позволяет аденозину накапливаться в кровотоке. Это вызывает усиление коронарной вазодилатации.
Дефицит аденозиндезаминазы - известная причина иммунодефицита.
Исследование [ править ]
Вирусы [ править ]
Аденозина аналогом NITD008 было сообщено непосредственно ингибировать рекомбинантную РНК-зависимой РНК - полимеразы от вируса денге путем прекращения его синтеза цепи РНК. Это взаимодействие подавляет пиковую виремию и повышение уровня цитокинов и предотвращает летальный исход у инфицированных животных, что повышает возможность нового лечения этого флавивируса . [20] 7-деаза-аденозин аналог был показан, ингибирует репликацию вируса гепатита С . [21] BCX4430 защищает от вирусов Эбола и Марбург . [22] Такие аналоги аденозина потенциально полезны в клинической практике, поскольку их можно принимать перорально.
Противовоспалительные свойства [ править ]
Аденозин считается противовоспалительным агентом рецептора A 2A . [23] [24] Было показано, что местное лечение аденозином ран стоп при сахарном диабете на лабораторных животных резко увеличивает восстановление и реконструкцию тканей. Местное введение аденозина для использования при недостаточности заживления ран и сахарном диабете у людей в настоящее время проходит клинические исследования.
Противовоспалительное действие метотрексата может быть связано с его стимуляцией высвобождения аденозина. [25]
Центральная нервная система [ править ]
В целом аденозин оказывает тормозящее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Стимулирующие эффекты кофеина в первую очередь (хотя и не полностью) объясняются его способностью блокировать аденозиновые рецепторы, тем самым снижая тормозящий тонус аденозина в ЦНС. Это снижение активности аденозина приводит к увеличению активности нейромедиаторов дофамина и глутамата . [26] Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аденозин и агонисты аденозина могут активировать фосфорилирование рецептора Trk посредством механизма, который требует рецептора аденозина A 2A . [27]
Волосы [ править ]
Было показано, что аденозин способствует утолщению волос у людей с истонченными волосами. [28] [29] В исследовании 2013 года сравнивали местный аденозин с миноксидилом при андрогенной алопеции у мужчин , и было обнаружено, что он не превосходит миноксидил, и необходимы дальнейшие исследования. [30]
Сон [ править ]
Главный компонент каннабиса дельта-9-тетрагидроканнабинол (THC) и эндоканнабиноид анандамид (AEA) вызывают сон у крыс за счет повышения уровня аденозина в базальных отделах переднего мозга . Они также значительно увеличивают продолжительность медленного сна в течение третьего часа за счет активации рецептора CB1 . Эти результаты идентификации потенциального терапевтического использования в каннабиноидов , чтобы вызвать сон в условиях , когда сон может быть сильно ослаблен. [31]
Расширение сосудов [ править ]
Он также играет роль в регуляции кровотока к различным органам посредством расширения сосудов . [32] [33] [34]
См. Также [ править ]
- Аденозиновый рецептор
- Ингибитор обратного захвата аденозина
- Список секретагогиков гормона роста
Ссылки [ править ]
- ^ Нельсон, Дэвид Л .; Кокс, Майкл М. (2005). Принципы биохимии (4-е изд.). Нью-Йорк: В. Х. Фриман. ISBN 0-7167-4339-6.
- ^ Index Nominum 2000: Международный справочник по лекарственным средствам . Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 18–. ISBN 978-3-88763-075-1.
- Перейти ↑ Mitchell J, Lazarenko G (ноябрь 2008 г.). «Тахикардия с широким комплексом QRS. Диагноз: наджелудочковая тахикардия с аберрантной проводимостью; внутривенное (в / в) введение аденозина». CJEM . 10 (6): 572–73, 581. PMID 19000353 .
- ^ Pijls, Нико HJ; Бернар де Брюйне (2000). Коронарное давление . Springer. ISBN 0-7923-6170-9.[ требуется страница ]
- ^ О'Киф, JH; Бейтман, ТМ; Сильверстри, Р. и другие. (1992). «Безопасность и диагностическая точность сцинтиграфии с аденозином таллием-201 у пациентов, не способных выполнять упражнения, и пациентов с блокадой левой ножки пучка Гиса». Являюсь. Сердце Дж . 124 (3): 614–21. DOI : 10.1016 / 0002-8703 (92) 90268-Z . PMID 1514488 .
- ^ http://www.regionsems.com/wp-content/uploads/2016/04/2014-Guidelines.pdf
- ^ «Кофеин» . Объяснение химии.
- ^ «Витамин B4» . R&S Pharmchem. Апрель 2011. Архивировано из оригинала на 2011-07-15.
- Перейти ↑ Brown RA, Spina D, Page CP (март 2008 г.). «Аденозиновые рецепторы и астма» . Br. J. Pharmacol . 153 Дополнение 1 (S1): S446–56. DOI : 10.1038 / bjp.2008.22 . PMC 2268070 . PMID 18311158 .
- ^ Haskó G, липы J, Cronstein В, Пачер Р (сентябрь 2008 г.). «Аденозиновые рецепторы: терапевтические аспекты воспалительных и иммунных заболеваний» . Nat Rev Drug Discov . 7 (9): 759–70. DOI : 10.1038 / nrd2638 . PMC 2568887 . PMID 18758473 .
- ^ Haskó, G (январь 2004). «Аденозин: эндогенный регулятор врожденного иммунитета». Направления иммунологии . 25 (1): 33–39. DOI : 10.1016 / j.it.2003.11.003 . PMID 14698282 .
- ^ Сек К, Mølck С, Стюарт Д., Катс L (2018). «Нацеливание на передачу сигналов рецептора аденозина в иммунотерапии рака» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (12): 3837. DOI : 10,3390 / ijms19123837 . PMC 6321150 . PMID 30513816 .
- ^ Сек К, Mølck С, Стюарт Д., Катс L (2018). «Нацеливание на передачу сигналов рецептора аденозина в иммунотерапии рака» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (12): 3837. DOI : 10,3390 / ijms19123837 . PMC 6321150 . PMID 30513816 .
- ^ Конен JM, Fradette JJ, Гиббонс DL (2019). «Хорошее, плохое и неизвестное CD38 в метаболическом микроокружении и функции иммунных клеток солидных опухолей» . Ячейки . 9 (1): 52. DOI : 10,3390 / cells9010052 . PMC 7016859 . PMID 31878283 .
- ^ Antonioli л, Пачер Р, Визи Е.С., Haskó G (2013). «CD39 и CD73 в иммунитете и воспалении» . Тенденции в молекулярной медицине . 19 (6): 355–367. DOI : 10.1016 / j.molmed.2013.03.005 . PMC 3674206 . PMID 23601906 .
- ^ Карман, AJ; Миллс, JH; Кренц, А; Kim, DG; Быное, MS (2011). «Передача сигналов аденозинового рецептора модулирует проницаемость гематоэнцефалического барьера» . J. Neurosci . 31 (37): 13272–80. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3337-11.2011 . PMC 3328085 . PMID 21917810 .
- ^ a b Клод Кордон; И. Робинсон; Жак Ханун; Р. Данцер (2012). Мозговой соматический перекрестный разговор и центральный контроль метаболизма . Springer Science & Business Media. С. 42–. ISBN 978-3-642-18999-9.
- ^ Katzung, Bertram (2012). Фундаментальная и клиническая фармакология (12-е изд.). Макгроу Хилл. п. 245. ISBN 978-0-07-176402-5.
- ^ Миллер-Патрик К., Винсент Д.Л., Ранний Р.Дж. и др. (1993). «Влияние ингибиторов пути биосинтеза пуринов, азасерина, хадацидина и микофеноловой кислоты на развивающееся желтое тело овцы». Chin J Physiol . 36 (4): 245–52. PMID 8020339 .
- ^ Инь, Z; Chen, YL; Schul, W; Ван, QY; Гу, Ф; Дурайсвами, Дж; Редди Кондредди, Р. Niyomrattanakit, P; Лакшминараяна, ШБ; Goh, A; Сюй, HY; Лю, Вт; Лю, Б; Lim, JY; Ng, CY; Цин, М; Lim, CC; Ип, А; Ван, G; Чан, WL; Тан, HP; Связь; Чжан, Б; Zou, G; Бернар, KA; Гаррет, К; Beltz, K; Донг, М; Уивер, М; Он, Н; Пичота, А; Дартуа, V; Келлер, TH; Ши, ПЙ (2009). «Аденозиннуклеозидный ингибитор вируса денге» . Proc Natl Acad Sci USA . 106 (48): 20435–39. Bibcode : 2009PNAS..10620435Y . DOI : 10.1073 / pnas.0907010106 . PMC 2787148 . PMID 19918064 .
- ^ Olsen, DB; Eldrup, AB; Варфоломей, L; Бхат, В; Боссерман, MR; Чеккаччи, А; Колвелл, LF; Фэй, JF; Флорес, О.А.; Getty, KL; Grobler, JA; Lafemina, RL; Маркель, Э.Дж.; Migliaccio, G .; Prhavc, M .; Stahlhut, MW; Tomassini, JE; MacCoss, M .; Хазуда, диджей; Кэрролл, СС (2004). «Аналог 7-деаза-аденозина является мощным и селективным ингибитором репликации вируса гепатита С с превосходными фармакокинетическими свойствами» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 48 (10): 3944–53. DOI : 10,1128 / AAC.48.10.3944-3953.2004 . PMC 521892 . PMID 15388457 .
- ^ Уоррен, TK; Wells, J .; Panchal, RG; Stuthman, KS; Гарза, Нидерланды; Van Tongeren, SA; Dong, L .; Реттерер, CJ; Eaton, BP; Pegoraro, G .; Honnold, S .; Bantia, S .; Kotian, P .; Чен, X .; Taubenheim, BR; Welch, LS; Горное дело, DM; Бабу Ю.С.; Шеридан, WP; Бавари, С. (2014). «Защита от филовирусных заболеваний с помощью нового аналога нуклеозидов широкого спектра действия BCX4430» . Природа . 508 (7496): 402–05. Bibcode : 2014Natur.508..402W . DOI : 10,1038 / природа13027 . PMC 7095208 . PMID 24590073 .
- ^ Nakav S, Chaimovitz C, Sufaro Y (2008). Бозза П. (ред.). «Противовоспалительное прекондиционирование агонистами рецептора аденозина A1» . PLOS ONE . 3 (5): e2107. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.2107N . DOI : 10.1371 / journal.pone.0002107 . PMC 2329854 . PMID 18461129 .
- ^ Trevethick MA, Мантелл SJ, Стюарт Ф., Барнард A, Райт К.Н., Yeadon M (октябрь 2008). «Лечение воспаления легких агонистами аденозинового рецептора A2A: перспективы, проблемы и потенциальные решения» . Br. J. Pharmacol . 155 (4): 463–74. DOI : 10.1038 / bjp.2008.329 . PMC 2579671 . PMID 18846036 .
- ^ Cronstein B (2010). «Как метотрексат подавляет воспаление?». Clin Exp Rheumatol . 28 (5 Suppl 61): S21–23. PMID 21044428 .
- ^ Солинас, М; Ферре, S; Вы, З. Б; Карч-Кубича, М; Пополи, П; Гольдберг, С. Р. (2002). «Кофеин вызывает выброс дофамина и глутамата в оболочке прилежащего ядра» . Журнал неврологии . 22 (15): 6321–24. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-15-06321.2002 . PMC 6758129 . PMID 12151508 .
- ^ Ли, ФС; Чао, МВ; Ли (март 2001 г.). «Активация рецепторов нейротрофина Trk в отсутствие нейротрофинов» . PNAS . 98 (6): 3555–60. Bibcode : 2001PNAS ... 98.3555L . DOI : 10.1073 / pnas.061020198 . PMC 30691 . PMID 11248116 .
- ^ Оура, H; Иино, М; Накадзава, Y; Таджима, М; Ideta, R; Накая, Y; Араз, S; Кишимото, Дж. (Декабрь 2008 г.). «Аденозин увеличивает рост волос в анагене и густоту волос у японских женщин с облысением по женскому типу: пилотное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Журнал дерматологии . 35 (12): 763–67. DOI : 10.1111 / j.1346-8138.2008.00564.x . PMID 19239555 .
- ^ Hwang, KA; Hwang, YL; Ли, MH; Kim, NR; Ро, СС; Ли, Y; Ким, CD; Ли, JH; Чой, KC (февраль 2012 г.). «Аденозин стимулирует рост дермальных сосочков и удлиняет фазу анагена за счет повышения уровня цистеина с помощью факторов роста фибробластов 2 и 7 в органной культуре волосяных фолликулов вибрисс мыши» . Международный журнал молекулярной медицины . 29 (2): 195–201. DOI : 10.3892 / ijmm.2011.817 . PMID 22020741 .
- ^ Faghihi, G; Ираджи, Ф; Раджаи Харанди, М; Нильфороушзаде, Массачусетс; Аскари, Г. (2013). «Сравнение эффективности 5% растворов миноксидила и 0,75% аденозина для наружного применения на мужскую андрогенетическую алопецию и измерение степени удовлетворенности пациентов». Acta Dermatovenerol Croat . 21 (3): 155–59. PMID 24183218 .
- ^ Мурильо-Родригес, Эрик; Бланко-Центурион, Карлос; Санчес, Кристина; Даниэле, Пиомелли; Широмани, Прияттам Дж. (2003). «Анандамид увеличивает внеклеточные уровни аденозина и вызывает сон: исследование микродиализа in vivo» . Спать . 26 (8): 943–47. DOI : 10,1093 / сон / 26.8.943 . ISSN 0161-8105 . PMID 14746372 .
- Перейти ↑ Sato, A (апрель 2005 г.). «Механизм расширения сосудов до аденозина в коронарных артериолах у пациентов с сердечными заболеваниями». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 288 (4): H1633–40. DOI : 10.1152 / ajpheart.00575.2004 . PMID 15772334 . S2CID 71178 .
- ^ Коста, F; Biaggioni, I (май 1998 г.). «Роль оксида азота в аденозин-индуцированной вазодилатации у людей» . Гипертония . 31 (5): 1061–64. DOI : 10.1161 / 01.HYP.31.5.1061 . PMID 9576114 .
- ^ Морган, JM; McCormack, DG; Гриффитс, MJ; Морган, CJ; Барнс, П.Дж.; Эванс, TW (сентябрь 1991 г.). «Аденозин как сосудосуживающее средство при первичной легочной гипертензии» . Тираж . 84 (3): 1145–49. DOI : 10.1161 / 01.CIR.84.3.1145 . PMID 1884445 .