Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с альдегидоксидазой .
Альдегиддегидрогеназа (НАД +)
Мономер с НАД (с поверхностью) .png
Мономер альдегиддегидрогеназы 2 человека ( ALDH2 ) с моделью заполнения пространства NAD + в активном центре. [1]
Идентификаторы
Номер ЕС1.2.1.3
Количество CAS9028-86-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Альдегиддегидрогеназа ( ЕС 1.2.1.3 ) представляют собой группу ферментов , которые катализируют на окисление в альдегиды . [2] Они превращают альдегиды (R – C (= O) –H ) в карбоновые кислоты (R – C (= O) –O – H ). Кислород поступает из молекулы воды. На сегодняшний день в геноме человека идентифицировано девятнадцать генов ALDH. Эти гены участвуют в широком спектре биологических процессов, включая детоксикацию экзогенно и эндогенно генерируемых альдегидов.

Функция [ править ]

Альдегиддегидрогеназа является полиморфным ферментом [3] отвечает за окисление из альдегидов до карбоновых кислот , которые покидают печень и метаболизируются мышцы тела и сердца. [3] У млекопитающих существует три различных класса этих ферментов: класс 1 (низкий K m , цитозольный), класс 2 (низкий K m , митохондриальный) и класс 3 (высокий K m., например, в опухолях, желудке и роговице). Во всех трех классах существуют конститутивные и индуцибельные формы. ALDH1 и ALDH2 являются наиболее важными ферментами для окисления альдегидов, и оба являются тетрамерными ферментами, состоящими из субъединиц 54  кДа . Эти ферменты обнаружены во многих тканях организма, но их самая высокая концентрация в печени. [3]

Активный сайт [ править ]

Активный центр фермента альдегиддегидрогеназы в значительной степени сохраняется во всех классах ферментов, и, хотя количество аминокислот, присутствующих в субъединице, может изменяться, общая функция сайта изменяется мало. Активный сайт связывается с одной молекулой альдегида и одной из молекул НАД + или НАДФ +, которая действует как кофактор. Цистеин и глутамат будут взаимодействовать с альдегидным субстратом. Многие другие остатки будут взаимодействовать с NAD (P) +, чтобы удерживать его на месте. Магний может использоваться для улучшения функции фермента, хотя количество, которое он помогает ферменту, может варьироваться в зависимости от класса альдегидов.

  • Тетрамер альдегиддегидрогеназы 2 с моделью заполнения пространства NAD + в каждом активном центре. [1]

  • Активный центр митохондриальной альдегиддегидрогеназы 2 человека. Cys302 и Glu268 взаимодействуют с альдегидным субстратом. NAD + удерживается на месте множеством остатков (показанных в виде проволок или палочек). [1]

  • Активный центр мутантной альдегиддегидрогеназы 2 K487E с моделью заполнения пространства NAD + в активном центре. Аминокислота Glu349 выделена. [1]

Механизм [ править ]

Общая реакция, катализируемая альдегиддегидрогеназами, следующая:

  • RCHO + NAD + + H 2 O → RCOOH + NADH + H +

В этой НАД (Ф) + -зависимой реакции альдегид проникает в активный центр через канал, отходящий от поверхности фермента. Активный сайт содержит складку Россмана , и взаимодействия между кофактором и складкой позволяют действовать активному сайту. [4]

Серы из цистеина в активном центре делает нуклеофильную атаку на карбонильном углероде альдегида. Водород стартовал как гидрид и нападения NAD (P) + , чтобы сделать NAD (P) H . Активный центр фермента затем претерпевает изоморфное изменение, в результате чего NAD (P) H перемещается, создавая пространство для доступа молекулы воды к субстрату. Вода насыщается глутаматом в активном центре, и вода производит нуклеофильную атаку на карбонильный углерод, отбрасывая серу как уходящую группу .

Патология (дефицит альдегиддегидрогеназы) [ править ]

Роль альдегиддегидрогеназы (показана в красном прямоугольнике) в деградации норэпинефрина с образованием ваниллилминдальной кислоты , основного метаболита катехоламинов . [5]

ALDH2 играет решающую роль в поддержании низкого уровня ацетальдегида в крови во время окисления алкоголя. [6] На этом пути (от этанола до ацетальдегида до ацетата) промежуточные структуры могут быть токсичными, и проблемы со здоровьем возникают, когда эти промежуточные соединения не могут быть очищены. [3] При высоком уровне ацетальдегида в крови возникают покраснение лица, головокружение, учащенное сердцебиение, тошнота и общие симптомы «похмелья». Эти симптомы указывают на заболевание, известное как реакция прилива алкоголя , также известное как «азиатский прилив» или «синдром восточного прилива». [7]

Существует мутантная форма альдегиддегидрогеназы, называемая ALDH2 * 2, в которой остаток лизина заменяет глутамат в активном центре в положении 487 ALDH2. [8] Гомозиготы с мутантным аллелем практически не обладают активностью ALDH2, а у гетерозиготных по мутации активность снижена. Таким образом, мутация является частично доминантной. [3] Неэффективный гомозиготный аллель работает со скоростью около 8% от нормального аллеля, поскольку он показывает более высокий K m для NAD + и имеет более высокую максимальную скорость, чем аллель дикого типа. [3] Эта мутация распространена в Японии, где 41% неалкогольной контрольной группы имели дефицит ALDH2, где только 2–5% алкогольной группы имели дефицит ALDH2. На Тайване цифры аналогичны: 30% контрольной группы демонстрируют дефицит, а 6% алкоголиков демонстрируют его. [3] Дефицит проявляется медленным удалением ацетальдегида, при этом низкая толерантность к алкоголю, возможно, приводит к более низкой частоте алкоголизма. [3] [7]

Эти симптомы аналогичны тем, которые наблюдаются у людей, употребляющих алкоголь во время лечения препаратом дисульфирам , поэтому дисульфирам используется для лечения алкоголизма. Пациенты показывают более высокий уровень ацетальдегида в крови и тяжело заболевают даже при употреблении небольшого количества алкоголя. [3] Некоторые препараты (например, метронидазол ) вызывают аналогичную реакцию, известную как «дисульфирамоподобная реакция».

Yokoyama et al. обнаружили, что снижение активности фермента альдегиддегидрогеназы-2, вызванное мутированным аллелем ALDH2, способствует более высокому риску рака пищевода и ротоглотки. Метаболизированный ацетальдегид в крови, который в шесть раз выше, чем у людей без мутации, оказался канцерогеном у лабораторных животных. ALDH2 * 2 связан с повышенным риском рака ротоглотки, пищевода, желудка, толстой кишки и легких. Однако они не обнаружили связи между повышенным уровнем ALDH2 * 2 в крови и повышенным риском рака печени. [9]

Demir et al. обнаружили, что ALDH1 является потенциально важным, плохим прогностическим фактором при раке груди, связанным с высокой гистологической степенью, отрицательностью рецепторов эстрогена / прогестерона и положительностью HER2. [10]

В некоторых исследованиях случай-контроль утверждалось, что носительство аллеля ALDH2 * 2 было риском позднего начала болезни Альцгеймера независимо от гена аполипопротеина Е (вероятность НАГРУЗКИ у носителей аллеля ALDH2 * 2 почти вдвое выше, чем у не носителей). [11] Кроме того, ALDH ген, экспрессии белка и активность существенно уменьшился в черной субстанции от болезни Паркинсона пациентов. [12] Эти отчеты согласуются с выводами о применении токсичных альдегидов, полученных в результате окисления липидов, при этих заболеваниях и при нейродегенерации в целом. [13]

Fitzmaurice et al. исследовали ингибирование альдегиддегидрогеназы как патогенный механизм болезни Паркинсона. «Эта модель ALDH для этиологии БП может помочь объяснить избирательную уязвимость дофаминергических нейронов при БП и предоставить потенциальный механизм, посредством которого токсические вещества окружающей среды вносят вклад в патогенез БП». [14]

Нокаутные мышиные модели дополнительно подтверждают участие семейства ALDH в нейродегенерации. Мыши с нулевым уровнем ALDH1a1 и ALDH2 демонстрируют возрастные нарушения двигательной активности и значительное увеличение биогенных альдегидов. [15]

Мыши ALDH2 - / - демонстрируют возрастной дефицит памяти при выполнении различных задач, а также эндотелиальную дисфункцию, атрофию мозга и другие патологии, связанные с болезнью Альцгеймера, включая заметное увеличение продуктов перекисного окисления липидов, бета-амилоида , р-тау и активированного каспасы . Эти поведенческие и биохимические нарушения, подобные болезни Альцгеймера, были эффективно уменьшены, когда мышей ALDH2 - / - лечили усиленными изотопами дейтерированными полиненасыщенными жирными кислотами (D-PUFA). [16]

Гены [ править ]

  • ALDH1A1 , ALDH1A2 , ALDH1A3 , ALDH1B1 , ALDH1L1 , ALDH1L2
  • ALDH2
  • ALDH3A1 , ALDH3A2 , ALDH3B1 , ALDH3B2
  • ALDH4A1 , ALDH5A1 , ALDH6A1 , ALDH7A1 , ALDH8A1 , ALDH9A1 , ALDH16A1 , ALDH18A1

См. Также [ править ]

  • Алкогольдегидрогеназа

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d PDB : 1o02 ; Перес-Миллер С.Дж., Херли Т.Д. (июнь 2003 г.). «Изомеризация кофермента является неотъемлемой частью катализа в альдегиддегидрогеназе». Биохимия . 42 (23): 7100–9. DOI : 10.1021 / bi034182w . PMID  12795606 .
  2. ^ Marchitti SA, Brocker C, D Stagos, Vasiliou V (июнь 2008). «Не-P450 альдегид-окисляющие ферменты: суперсемейство альдегиддегидрогеназ» . Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 4 (6): 697–720. DOI : 10.1517 / 17425255.4.6.697 . PMC 2658643 . PMID 18611112 .  
  3. ^ a b c d e f g h i Крэбб Д.В., Мацумото М., Чанг Д., Ю М. (февраль 2004 г.). «Обзор роли алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы и их вариантов в генезе алкогольной патологии» . Труды общества питания . 63 (1): 49–63. DOI : 10,1079 / PNS2003327 . PMID 15099407 . 
  4. ^ Лю ZJ, Sun YJ, Rose J, Chung YJ, Hsiao CD, Chang WR, Kuo I, Perozich J, Lindahl R, Hempel J, Wang BC (апрель 1997 г.). «Первая структура альдегиддегидрогеназы раскрывает новые взаимодействия между НАД и складкой Россманна». Структурная биология природы . 4 (4): 317–26. DOI : 10.1038 / nsb0497-317 . PMID 9095201 . S2CID 21436007 .  
  5. ^ Рисунок 11-4 в: Цветок жезла; Хамфри П. Ранг; Морин М. Дейл; Риттер, Джеймс М. (2007). Фармакология Рэнга и Дейла . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6.
  6. ^ Эденберг, Ховард Дж .; МакКлинтик, Жанетт Н. (2018). «Алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы и расстройства, связанные с употреблением алкоголя: критический обзор» . Алкоголизм, клинические и экспериментальные исследования . 42 (12): 2281–2297. DOI : 10.1111 / acer.13904 . ISSN 1530-0277 . PMC 6286250 . PMID 30320893 .   
  7. ^ a b Thomasson HR, Edenberg HJ, Crabb DW, Mai XL, Jerome RE, Li TK, Wang SP, Lin YT, Lu RB, Yin SJ (апрель 1991 г.). «Генотипы алкоголя и альдегиддегидрогеназы и алкоголизм у китайских мужчин» . Американский журнал генетики человека . 48 (4): 677–81. PMC 1682953 . PMID 2014795 .  
  8. ^ Steinmetz CG, Се P, Weiner H, Херли TD (май 1997). «Структура митохондриальной альдегиддегидрогеназы: генетический компонент отвращения к этанолу». Структура . 5 (5): 701–11. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (97) 00224-4 . PMID 9195888 . 
  9. ↑ Yokoyama A, Muramatsu T, Ohmori T, Yokoyama T, Okuyama K, Takahashi H, Hasegawa Y, Higuchi S, Maruyama K, Shirakura K, Ishii H (август 1998). «Связанные с алкоголем раковые заболевания и альдегиддегидрогеназа-2 у японских алкоголиков» . Канцерогенез . 19 (8): 1383–7. DOI : 10.1093 / carcin / 19.8.1383 . PMID 9744533 . 
  10. ^ Демир, Хейл; Дулгар, Озгечан; Гулле, Бугра Тайгун; Turna, Hande; Ильван, Сеннур (07.11.2018). «Прогностическое значение альдегиддегидрогеназы 1 (ALDH1) при инвазивном раке молочной железы» . Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 18 (4): 313–319. DOI : 10.17305 / bjbms.2018.3094 . ISSN 1840-4812 . 
  11. ^ Камино К., Нагасака К., Имагава М., Ямамото Х, Йонеда Х, Уэки А., Китамура С., Намеката К., Мики Т, Охта С. (июнь 2000 г.). «Дефицит митохондриальной альдегиддегидрогеназы увеличивает риск позднего начала болезни Альцгеймера у населения Японии». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 273 (1): 192–6. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.2923 . PMID 10873585 . 
  12. ^ Grünblatt E, Riederer P (февраль 2016). «Альдегиддегидрогеназа (ALDH) при болезни Альцгеймера и Паркинсона». Журнал нейронной передачи . 123 (2): 83–90. DOI : 10.1007 / s00702-014-1320-1 . PMID 25298080 . S2CID 24270982 .  
  13. ↑ Wood PL (сентябрь 2006 г.). «Нейродегенерация и альдегидная нагрузка: от концепции к терапии» . Журнал психиатрии и неврологии . 31 (5): 296–7. PMC 1557683 . PMID 16951732 .  
  14. ^ Fitzmaurice AG, Rhodes SL, Lulla A, Murphy NP, Lam HA, O'Donnell KC, Barnhill L, Casida JE, Cockburn M, Sagasti A, Stahl MC, Maidment NT, Ritz B, Bronstein JM (январь 2013 г.). «Ингибирование альдегиддегидрогеназы как патогенетический механизм болезни Паркинсона» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (2): 636–41. Bibcode : 2013PNAS..110..636F . DOI : 10.1073 / pnas.1220399110 . PMC 3545765 . PMID 23267077 .  
  15. ^ Wey MC, Fernandez E, Martinez PA, Sullivan P, Goldstein DS, Strong R (2012). «Нейродегенерация и моторная дисфункция у мышей, лишенных цитозольной и митохондриальной альдегиддегидрогеназы: последствия для болезни Паркинсона» . PLOS ONE . 7 (2): e31522. Bibcode : 2012PLoSO ... 731522W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0031522 . PMC 3284575 . PMID 22384032 .  
  16. ^ Эльхаррам А, Чегледи Н.М., Голод М, Милн Г.Л., Поллок Е, Беннетт Б.М., Щепинов М.С. (декабрь 2017 г.). «Усиленные дейтерием полиненасыщенные жирные кислоты улучшают познавательные способности на мышиной модели спорадической болезни Альцгеймера» . Журнал FEBS . 284 (23): 4083–4095. DOI : 10.1111 / febs.14291 . PMC 5716852 . PMID 29024570 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Альдегид + дегидрогеназа в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)