Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Стрептомицин . 2D линейно-угловое представление.

Аминогликозиды - это медицинская и бактериологическая категория традиционных грамотрицательных антибактериальных препаратов, которые подавляют синтез белка и содержат в качестве части молекулы амино-модифицированный гликозид ( сахар ). [1] [2] Термин может также относиться в более общем смысле к любой органической молекуле, которая содержит субструктуры аминосахаров . Аминогликозидные антибиотики проявляют бактерицидную активность против грамотрицательных аэробов и некоторых анаэробных бацилл, резистентность которых еще не возникла, но, как правило, не против грамположительных и анаэробных грамотрицательных бактерий.[3]

Стрептомицин - первый в своем классе аминогликозидный антибиотик . Он получен из Streptomyces griseus и является самым ранним современным средством, используемым против туберкулеза . В стрептомицине отсутствует общий 2-дезоксистрептаминовый фрагмент (изображение справа внизу), присутствующий в большинстве других представителей этого класса. Другие примеры аминогликозидов включают дезоксистрептамин-содержащие агенты канамицин , тобрамицин , гентамицин и неомицин (см. Ниже).

2-дезоксистрептамин, 2D-представление, атомы кислорода, атомы азота (с присоединенными атомами водорода) в красном, синем цвете.

Номенклатура [ править ]

Аминогликозиды, которые получены из бактерий Streptomyces рода названы с суффиксом -mycin , в то время как те , которые получены из Micromonospora [4] названы с суффиксом -micin . [5] Однако эта система номенклатуры не специфична для аминогликозидов, и поэтому появление этого набора суффиксов не подразумевает общего механизма действия. (Так , например, ванкомицин , A Гликопептид антибиотик , [6] и эритромицин , [7] макролидный антибиотик , продуцируемый Saccharopolyspora erythraea, наряду с его синтетическими производными кларитромицином и азитромицином , все имеют одинаковые суффиксы, но имеют заметно разные механизмы действия.)

В следующей галерее от канамицина А до нетилмицина являются примерами 4,6-двузамещенного дезоксистрептамина подкласса аминогликозидов, неомицины являются примерами 4, 5- дизамещенного подкласса, а стрептомицин является примером недезоксистрептамина. аминогликозид. [2]

  • Канамицин А

  • Амикацин

  • Тобрамицин

  • Дибекацин

  • Гентамицин

  • Сисомицин

  • Нетилмицин

  • Неомицины B, C

  • Неомицин Е (паромомицин)

  • Стрептомицин

  • Плазомицин

Механизмы действия [ править ]

Стрептомицин в комплексе с бактериальной рибосомой. Рентгеновская кристаллографическая структура 30S рибосомной субъединицы со связанным лекарственным средством (пурпурный цвет, модель , заполняющая пространство , в центре), элементы вторичной структуры белка, такие как альфа-спирали, выделены ярко-зеленым цветом, а остов фосфодиэфирной РНК показан оранжевым (и лестница пары оснований темно-зеленые и синие)

Аминогликозиды проявляют зависящую от концентрации бактерицидную активность против «большинства грамотрицательных аэробных и факультативных анаэробных бацилл», но не против грамотрицательных анаэробов и большинства грамположительных бактерий. [3] Им требуется лишь короткое время контакта, и они наиболее эффективны против быстро размножающихся популяций чувствительных бактерий. [8] Эти активности приписываются основному способу действия ингибиторов синтеза белка , хотя для некоторых конкретных агентов задействованы дополнительные механизмы, и / или подробные описания механизмов пока недоступны. [2] [3] [8]

Подавление синтеза белка опосредуется энергозависимым, иногда необратимым связыванием аминогликозидов с цитозольной мембрано-ассоциированной бактериальной рибосомой (изображение справа). [2] (Аминогликозиды сначала проникают через стенки бактериальных клеток - липополисахариды в грамотрицательных бактериях - и через клеточные мембраны, где они активно транспортируются . [8] ) Хотя конкретные шаги в затронутом синтезе белка могут несколько различаться между конкретными аминогликозидными агентами, а также их сродство и степень связывания, [8] присутствие аминогликозида в цитозоле обычно нарушает удлинение пептида в 30S рибосоме.субъединица, вызывающая неточную трансляцию мРНК и, следовательно, биосинтез белков, которые усечены или содержат измененный аминокислотный состав в определенных точках. [2] В частности, связывание ухудшает трансляционную корректуру, приводя к неправильному прочтению сообщения РНК, преждевременному завершению или тому и другому, и, таким образом, к неточности транслированного белкового продукта. Подмножество аберрантных белков, которые включены в мембрану бактериальной клетки, могут затем привести к изменению ее проницаемости и затем к «дальнейшему стимулированию транспорта аминогликозидов». [2] аминосахарчасти этого класса молекул (например, 2-дезоксистрептамин в канамицинах, гентамицинах и тобрамицине, см. выше) вовлечены в ассоциацию небольшой молекулы с рибосомными структурами, что приводит к неверности трансляции (там же). Также предполагалось ингибирование рибосомной транслокации - т.е. перемещения пептидил-тРНК от A- к P-сайту [ цитата необходима ] . Недавние эксперименты по отслеживанию одиночных молекул на живых E. coli показали продолжающийся, но более медленный синтез белка при лечении различными аминогликозидными препаратами. [9] ( Спектиномицинродственный, но особый класс химической структуры, часто обсуждаемый с аминогликозидами, не вызывает неправильного считывания мРНК и, как правило, не является бактерицидным.) [8]

Наконец, аминогликозиды также проявляют еще один «клеточно-мембранный эффект»; «функциональная целостность мембраны бактериальной клетки» может быть утрачена позднее во времени воздействия и транспорта аминогликозидов. [10]

Фармакокинетика и фармакодинамика [ править ]

Существует значительная вариабельность во взаимосвязи между введенной дозой и результирующим уровнем в плазме крови. [ необходима цитата ] Терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) необходим для получения правильной дозы. Эти агенты проявляют постантибиотический эффект, при котором уровень лекарственного средства в крови не обнаруживается или обнаруживается очень мало, но, по-видимому, все еще наблюдается ингибирование повторного роста бактерий. Это происходит из-за сильного необратимого связывания с рибосомой и остается внутриклеточной еще долгое время после падения уровня в плазме и позволяет увеличить интервал между дозами. [ необходима цитата ] В зависимости от концентрации они действуют как бактериостатические или бактерицидные.агенты. [ необходима цитата ]

Показания [ править ]

Аминогликозиды полезны в первую очередь инфекций , связанных с аэробной , грам-отрицательные бактерии, такие как Pseudomonas , Acinetobacter , и Enterobacter . Кроме того, некоторые микобактерии , включая бактерии, вызывающие туберкулез , чувствительны к аминогликозидам. Стрептомицин был первым эффективным лекарством для лечения туберкулеза, хотя роль аминогликозидов, таких как стрептомицин и амикацин, затмевается (из-за их токсичности и неудобного пути введения), за исключением штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. [ необходима цитата ]Наиболее частым применением аминогликозидов является эмпирическая терапия серьезных инфекций, таких как сепсис , осложненные внутрибрюшные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей и нозокомиальные инфекции дыхательных путей. Обычно после выращивания культур возбудителя и проверки их чувствительности прием аминогликозидов прекращается в пользу менее токсичных антибиотиков. [ необходима цитата ]

Как уже отмечалось, аминогликозиды в основном неэффективны против анаэробных бактерий, грибов и вирусов. [2] Инфекции, вызванные грамположительными бактериями, также можно лечить аминогликозидами, но другие типы антибиотиков более эффективны и менее опасны для хозяина. В прошлом аминогликозиды использовались в сочетании с бета-лактамными антибиотиками при стрептококковых инфекциях из-за их синергических эффектов, в частности, при эндокардите . Одна из наиболее частых комбинаций - ампициллин ( бета-лактам или антибиотик, связанный с пенициллином) и гентамицин. Часто персонал больницы называет эту комбинацию «amp и гент» или, в последнее время, «ручка и гент» для пенициллина и гентамицина. [цитата необходима ]

Подавление бессмыслицы [ править ]

Вмешательство в корректуру мРНК использовалось для лечения генетических заболеваний, возникающих в результате преждевременных стоп-кодонов (приводящих к преждевременному прекращению синтеза белка и усечению белков). Аминогликозиды могут заставить клетку преодолевать стоп-кодоны, вставлять случайную аминокислоту и экспрессировать полноразмерный белок. [11] Аминогликозид гентамицин использовался для лечения клеток кистозного фиброза (CF) в лаборатории, чтобы побудить их к росту полноразмерных белков. МВ вызывается мутацией в гене, кодирующем регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе ( CFTR) белок. Примерно в 10% случаев CF мутация в этом гене вызывает его преждевременное прекращение во время трансляции , что приводит к образованию усеченного и нефункционального белка CFTR. Считается, что гентамицин искажает структуру комплекса рибосома-РНК, что приводит к неправильному считыванию кодона терминации , в результате чего рибосома «пропускает» стоп-последовательность и продолжает нормальное удлинение и производство белка CFTR. . [12]


Пути администрирования [ править ]

Поскольку они не всасываются из кишечника, их вводят внутривенно и внутримышечно . Некоторые из них используются в местных препаратах для лечения ран. Пероральный прием можно использовать для деконтаминации кишечника (например, при печеночной энцефалопатии). Тобрамицин можно вводить в небулайзерной форме. [13]

Клиническое использование [ править ]

Недавнее появление инфекций, вызванных штаммами грамотрицательных бактерий с развитой устойчивостью к противомикробным препаратам , побудило врачей пересмотреть использование этих антибактериальных средств. [14] Этот возродившийся интерес к использованию аминогликозидов вновь пролил свет на дебаты по двум основным вопросам, связанным с этими соединениями, а именно по спектру чувствительности к противомикробным препаратам и токсичности. Текущие данные показывают, что аминогликозиды действительно сохраняют активность против большинства грамотрицательных клинических бактериальных изолятов.во многих частях мира. Тем не менее, относительно частое проявление нефротоксичности и ототоксичности во время лечения аминогликозидами заставляет врачей неохотно использовать эти соединения в повседневной практике. Недавние успехи в понимании влияния различных схем дозирования аминогликозидов на токсичность обеспечили частичное решение этой проблемы, хотя для полного решения этой проблемы все еще необходимо провести дополнительные исследования. [15]

Аминогликозиды в беременности категории D , [16] то есть, есть положительное доказательство фетального риска человека на основе неблагоприятных данных реакции с исследуемым или опыта маркетинга или исследований в организме человека, но потенциальные выгоды могут служить основанием для применения препарата у беременных женщин , несмотря на потенциал риски.

Побочные эффекты [ править ]

Аминогликозид может вызвать интоксикацию внутреннего уха, что может привести к нейросенсорной тугоухости . Частота интоксикации внутреннего уха колеблется от 7 до 90% в зависимости от типов используемых антибиотиков, восприимчивости пациента к таким антибиотикам и продолжительности приема антибиотиков. [17]

Еще один серьезный побочный эффект от приема аминогликозидов - это вестибулярная ототоксичность. Это приводит к осциллопсии (нестабильности взгляда) и нарушениям равновесия, которые влияют на все аспекты антигравитационной функции человека. Эта потеря необратима и может произойти при любой дозе. [18] [19] [20] [21]

Противопоказания при определенных заболеваниях [ править ]

Аминогликозиды могут усугубить слабость у пациентов с миастенией , поэтому их применение у таких пациентов не рекомендуется. [22]

Аминогликозиды противопоказаны пациентам с митохондриальными заболеваниями, поскольку они могут привести к нарушению трансляции мтДНК, что может привести к необратимой потере слуха, шуму в ушах, сердечной и почечной токсичности. Однако потеря слуха и шум в ушах также наблюдались у некоторых пациентов без митохондриальных заболеваний. [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Например, см. Www.merriam-webster.com/medical/aminoglycoside: «любой из группы антибиотиков (как стрептомицин и неомицин), которые ингибируют синтез бактериального белка и активны, особенно в отношении грамотрицательных бактерий».
  2. ^ a b c d e f g Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM (1999). «Аминогликозиды: активность и устойчивость» . Противомикробный. Агенты Chemother . 43 (4): 727–37. DOI : 10.1128 / AAC.43.4.727 . PMC  89199 . PMID  10103173 .
  3. ^ a b c ME Levison, MD, 2012, Aminoglycosides, The Merck Manual [1] , по состоянию на 22 февраля 2014 г.
  4. ^ Кроппенштедт RM, Mayilraj S, Wink JM (июнь 2005). «Восемь новых виды рода Micromonospora , Micromonospora citrea зр. Ноябрь, Micromonospora echinaurantiaca зр. Ноябрь, Micromonospora echinofusca зр. Ноябрь. Micromonospora fulviviridis зр. Ноябрь, Micromonospora inyonensis зр. Ноябрь, Micromonospora Peucetia зр. Ноябрь, Micromonospora sagamiensis sp. Nov. И Micromonospora viridifaciens sp. Nov ". Syst Appl Microbiol . 28 (4): 328–39. DOI : 10.1016 / j.syapm.2004.12.011 . PMID 15997706 .
  5. ^ Пол М. Дьюик (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Вайли. ISBN 978-0-470-74167-2.
  6. ^ Уолтер П. Хаммес1 и Фрэнсис К. Нойхаус (1974). «О механизме действия ванкомицина: ингибирование синтеза пептидогликана у Gaffkya homari» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 6 (6): 722–728. DOI : 10.1128 / AAC.6.6.722 . PMC 444726 . PMID 4451345 .  
  7. ^ Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B показывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосомах Мартин Ловмар и Монс Эренберг
  8. ^ a b c d e DVM Boothe, DVM, PhD, 2012, Aminoglycosides (Aminocyclitols), Ветеринарное руководство Merck "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2014-03-01 . Проверено 22 февраля 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка ), по состоянию на 22 февраля 2014 г.
  9. ↑ Агирре Ривера, Хавьер (2021). «Измерения в реальном времени эффектов аминогликозидов на синтез белка в живых клетках» . Труды Национальной академии наук . 118 (9). DOI : 10.1073 / pnas.2013315118 . Проверено 26 февраля 2021 года .
  10. ^ Как отмечает Бут, «высокие концентрации аминогликозидов могут вызывать неспецифическую мембранную токсичность, вплоть до лизиса бактериальных клеток», хотя физиологическое значение этих концентраций для конкретных клинических ситуаций неясно. DVM Boothe, DVM, PhD, 2012, Аминогликозиды (аминоциклитолы), Ветеринарное руководство Merck «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2014-03-01 . Проверено 22 февраля 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка ), по состоянию на 22 февраля 2014 г.
  11. ^ Feero, W. Грегори; Guttmacher, Alan E .; Дитц, Гарри К. (2010). «Новые терапевтические подходы к менделевским расстройствам». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (9): 852–63. DOI : 10.1056 / NEJMra0907180 . PMID 20818846 . S2CID 5809127 .  
  12. ^ Wilschanski, Майкл; Яхав, Яаков; Яаков, Ясмин; Блау, Ханна; Бентур, Леа; Ривлин, Джозеф; Авирам, Миха; Бдола-Абрам, Тали; и другие. (2003). «Гентамицин-индуцированная коррекция функции CFTR у пациентов с муковисцидозом и мутациями остановки CFTR». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (15): 1433–41. DOI : 10.1056 / NEJMoa022170 . PMID 14534336 . 
  13. ^ Пай VB, Нахат MC (октябрь 2001). «Эффективность и безопасность аэрозольного тобрамицина при муковисцидозе». Педиатр. Пульмонол . 32 (4): 314–27. DOI : 10.1002 / ppul.1125 . PMID 11568993 . 
  14. ^ Falagas, Мэтью E; Grammatikos, Alexandros P; Михалопулос, Аргирис (2008). «Потенциал антибиотиков старого поколения для удовлетворения текущей потребности в новых антибиотиках». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 6 (5): 593–600. DOI : 10.1586 / 14787210.6.5.593 . PMID 18847400 . 
  15. ^ Durante-Mangoni, Emanuele; Грамматикос, Александрос; Утили, Риккардо; Фалагас, Мэтью Э. (2009). «Нужны ли нам еще аминогликозиды?». Международный журнал противомикробных агентов . 33 (3): 201–5. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2008.09.001 . PMID 18976888 . 
  16. ^ Руководство Merck: Бактерии и антибактериальные препараты: аминогликозиды Последний полный обзор / редакция в июле 2009 г. Мэтью Э. Левисон, доктор медицины
  17. ^ L, Петерсон; C, Роджерс (18 февраля 2015 г.). «Нарушения слуха, вызванные аминогликозидами - обзор ототоксичности улитки» . Семейная практика в Южной Африке . 57 (2): 77–82. DOI : 10.1080 / 20786190.2014.1002220 .
  18. ^ Черный, FO; Pesznecker, S; Stallings, V (июль 2004 г.). «Постоянная вестибулоксичность гентамицина». Отология и невротология . 25 (4): 559–69. DOI : 10.1097 / 00129492-200407000-00025 . PMID 15241236 . 
  19. ^ Ахмед, RM; Ханниган, ИП; MacDougall, HG; Чан, RC; Халмаджи, GM (18 июня 2012 г.). «Ототоксичность гентамицина: 23-летняя отобранная серия случаев 103 пациентов» . Медицинский журнал Австралии . 196 (11): 701–4. DOI : 10.5694 / mja11.10850 . PMID 22554194 . 
  20. ^ Ахмед, RM; MacDougall, HG; Халмаджи, GM (сентябрь 2011 г.). «Односторонняя вестибулярная потеря из-за системного введения гентамицина». Отология и невротология . 32 (7): 1158–62. DOI : 10.1097 / MAO.0b013e31822a2107 . PMID 21844784 . 
  21. ^ Исияма, G; Ишимая, А; Кербер, К; Бало, Р.В. (октябрь 2006 г.). «Ототоксичность гентамицина: клинические особенности и влияние на вестибулоокулярный рефлекс человека». Acta Otolaryngologica . 126 (10): 1057–61. DOI : 10.1080 / 00016480600606673 . PMID 16923710 . 
  22. ↑ Гаутам Мехта и Билал Икбал. Клиническая медицина для MRCP PACES. Том 1. Основные клинические навыки. Издательство Оксфордского университета. 2010 г.
  23. ^ упоминается в Bindu, LH; Редди, ПП (2008). "Генетика аминогликозид-индуцированного и предъязыкового несиндромального митохондриального нарушения слуха: обзор". Int J Audiol . 47 (11): 702–7. DOI : 10.1080 / 14992020802215862 . PMID 19031229 . См. Также Fischel-Ghodsian, N (1999). «Генетические факторы токсичности аминогликозидов». Ann NY Acad Sci . 884 : 99–109. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb08639.x . PMID 10842587 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Информация о препарате MedlinePlus - Аминогликозиды (системные)
  • Science Daily Бактериальная «Битва за выживание» - Родострептомицин