Амфетамин

МНН амфетамина : Амфетамин

Клинические данные
Произношение	/ Æ м е ɛ т ə м я п / ( слушать )
Торговые наименования	Evekeo, Adderall [примечание 1] , другие
Другие имена	α-метилфенэтиламин
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a616004
Данные лицензии	US  DailyMed :  амфетамин
Ответственность за зависимость	Умеренный [1]
Ответственность за зависимость	Умеренный
Пути администрирования	Медицина: перорально , внутривенно [2] Рекреационная: перорально , инсуффляционная , ректальная , внутривенная , внутримышечная
Класс препарата	ЦНС стимулятор , анорексия
Код УВД	N06BA01 ( ВОЗ ) N06BA02 ( ВОЗ ) N06BA12 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	AU : S8 (контролируемый препарат) BR : Класс A3 (Психоактивные препараты) CA : Расписание I DE : Anlage III (требуется специальный бланк рецепта) Новая Зеландия : класс B Великобритания : класс B США : расписание II ООН : Список психотропных препаратов II
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Орально: 75–100% [3]
Связывание с белками	20% [4]
Метаболизм	CYP2D6 , [5] DBH , [13] [14] FMO3 [13] [15] [16]
Метаболиты	4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксиноэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойная кислота , гиппуровая кислота , норэфедрин , фенилацетон [5] [6]
Начало действия	ИК- дозирование: 30–60  минут [7] Дозирование XR : 1,5–2  часа [8] [9]
Ликвидация Период полураспада	D-амф . : 9–11  часов [5] [10] L-амф . : 11–14  часов [5] [10] pH- зависимый: 7–34  часа [11]
Продолжительность действия	ИК- дозирование: 3–6  часов [1] [8] [12] Дозирование XR : 8–12  часов [1] [8] [12]
Экскреция	Преимущественно почечный ; pH- зависимый диапазон: 1–75% [5]
Идентификаторы
Название ИЮПАК ( RS ) -1-фенилпропан-2-амин
Количество CAS	300-62-9 Y
PubChem CID	3007
IUPHAR / BPS	4804
DrugBank	DB00182 Y
ChemSpider	13852819 Y
UNII	CK833KGX7E
КЕГГ	D07445 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 2679 Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL405 Y
NIAID ChemDB	018564
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID4022600
ECHA InfoCard	100,005,543
Химические и физические данные
Формула	C 9 H 13 N
Молярная масса	135,210  г · моль -1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Хиральность	Рацемическая смесь [17]
Плотность	0,936 г / см 3 при 25 ° C [18]
Температура плавления	11,3 ° C (52,3 ° F) (прогноз) [19]
Точка кипения	203 ° C (397 ° F) при 760  мм рт. Ст. [20]
Улыбки NC (C) Cc1ccccc1
ИнЧИ InChI = 1S / C9H13N / c1-8 (10) 7-9-5-3-2-4-6-9 / h2-6,8H, 7,10H2,1H3 Y Ключ: KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N Y
(проверять)

Амфетамин ^{[примечание 2]} (сократились с более lpha - м этила тел о и др H амина ) является центральной нервной системой (ЦНС) , стимулятор на рынок под торговой маркой Evekeo , среди других . Он используется при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии и ожирения . Амфетамин был открыт в 1887 году и существует в виде двух энантиомеров : ^{[примечание 3]} левоамфетамин и декстроамфетамин . Амфетаминправильно относится к конкретному химическому веществу, рацемическому свободному основанию , которое является равными частями двух энантиомеров, левоамфетамина и декстроамфетамина, в их чистых аминных формах. Термин часто используется неформально для обозначения любой комбинации энантиомеров или любого из них по отдельности. Исторически его использовали для лечения заложенности носа и депрессии. Амфетамин также используется как усилитель спортивных результатов и когнитивных способностей , а также в рекреационных целях как афродизиак и средство для эйфории . Это лекарство, отпускаемое по рецептуВо многих странах несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто строго контролируются из-за значительных рисков для здоровья, связанных с употреблением в рекреационных целях . ^{[источники 1]}

Первым амфетаминовым фармацевтическим препаратом был бензедрин , бренд, который использовался для лечения различных заболеваний. В настоящее время фармацевтический амфетамин прописывается в виде рацемического амфетамина, аддералла , ^{[примечание 4]} декстроамфетамина или неактивного пролекарства лиздексамфетамина . Амфетамин увеличивает моноаминовую и возбуждающую нейротрансмиссию в головном мозге, причем его наиболее выраженные эффекты нацелены на системы нейротрансмиттеров норадреналина и дофамина . ^{[источники 2]}

В терапевтических дозах амфетамин вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория , изменение желания секса , усиление бодрствования и улучшение когнитивного контроля . Он вызывает физические эффекты, такие как улучшение времени реакции, сопротивление усталости и увеличение мышечной силы. Большие дозы амфетамина могут ухудшить когнитивные функции и вызвать быстрое разрушение мышц . Зависимость представляет собой серьезный риск при частом употреблении амфетамина в рекреационных целях, но вряд ли возникнет при длительном медицинском употреблении в терапевтических дозах. Очень высокие дозы могут вызвать психоз (например, бред и паранойю).), что редко встречается в терапевтических дозах даже при длительном применении. Рекреационные дозы обычно намного больше, чем предписанные терапевтические дозы, и несут гораздо больший риск серьезных побочных эффектов. ^{[источники 3]}

Амфетамин относится к классу фенэтиламинов . Кроме того , исходное соединение своего собственного структурного класса, замещенных амфетаминов , ^{[примечание 5]} , который включает известные вещества , такие как бупропион , катинона , МДМА и метамфетамина . Как член класса фенэтиламинов, амфетамин также химически связан с естественными нейромодуляторами следовых аминов , в частности с фенэтиламином и N- метилфенэтиламином , которые вырабатываются в организме человека. Фенэтиламин является исходным соединением амфетамина, а N-метилфенэтиламин - это позиционный изомер амфетамина, который отличается только расположением метильной группы . ^{[источники 4]}

Использует

Медицинское

Амфетамин используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии (нарушения сна) и ожирения , а иногда его назначают не по назначению по медицинским показаниям в прошлом , особенно при депрессии и хронической боли . ^{[1] [34] [48]} Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных вызывает аномальное развитие дофаминовой системы или повреждение нервов, ^{[49] [50]} но у людей с СДВГ фармацевтические амфетамины, в терапевтических дозах, по-видимому, улучшает развитие мозга и рост нервов.^{[51] [52] [53]} Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает нарушения структуры и функций мозга, обнаруживаемые у субъектов с СДВГ, и улучшает функции в некоторых частях мозга, например как правое хвостатое ядро в базальных ганглиях . ^{[51] [52] [53]}

Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ. ^{[42] [54] [55]} Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной терапии стимуляторами для лечения СДВГ в течение 2 лет продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. ^{[42] [54]} Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия при СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (например, гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и успеваемости, а также улучшения в большом количестве функциональных исходов ^{[примечание 6]}по 9 категориям результатов, связанных с учёбой, антисоциальным поведением, вождением, немедикаментозным употреблением наркотиков, ожирением, родом занятий, самооценкой, использованием услуг (например, академические, профессиональные, медицинские, финансовые и юридические услуги) и социальной функцией. ^{[42] [55] В} одном обзоре освещено девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование амфетаминового лечения СДВГ у детей, в котором было обнаружено среднее увеличение IQ на 4,5  балла, постоянное повышение внимания и продолжающееся снижение разрушительного поведения и гиперактивности. ^[54] Другой обзор показал, что на основе самых длительных последующих исследованийПроведенная на сегодняшний день терапия стимуляторами, которая начинается в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, во взрослом возрасте. ^[42]

Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейромедиаторных системах мозга ; ^[56] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна до префронтальной коры . ^[56] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они увеличивают активность нейротрансмиттеров в этих системах. ^{[25] [56] [57]}Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, видят улучшение симптомов СДВГ. ^[58] Дети с СДВГ, принимающие стимулирующие препараты, обычно лучше общаются со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также обладают большей продолжительностью концентрации внимания. ^{[59] [60]} В Кокрановских обзорах ^{[примечание 7]} о лечении СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами говорится, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но их отменяют чаще. по сравнению с не стимулирующими лекарствами из-за их побочных эффектов . ^{[62] [63]}Кокрановский обзор лечения СДВГ у детей с тиковыми расстройствами, такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не усугубляют тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут обострять тики у некоторых людей. ^[64]

Повышение производительности

Когнитивной деятельности

В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических испытаний показали, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает умеренные, но однозначные улучшения когнитивных функций, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , тормозящий контроль , и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; ^{[65] [66],} эти эффекты амфетамина, повышающие когнитивные способности, как известно, частично опосредованы косвенной активацией как рецептора допамина D 1, так и адренорецептора α 2 впрефронтальная кора . ^{[25] [65]} Систематический обзор, проведенный в 2014 году, показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что, в свою очередь, приводит к лучшему восприятию информации . ^[67] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность корковой сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. ^{[25] [68]} Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают выделение задач (мотивацию к выполнению задачи) и повышают возбуждение (бодрствование), в свою очередь способствуя целенаправленному поведению. ^{[25] [69] [70]}Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и сдаче экзаменов. ^{[25] [70] [71]} Основываясь на исследованиях самоотчетов о незаконном употреблении стимуляторов, 5–35% студентов колледжей употребляют перенаправленные стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. ^{[72] [73] [74]} Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут нарушить рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. ^{[25] [70]}

Физическая производительность

Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его психологических и спортивных эффектов , повышающих эффективность , таких как повышение выносливости и бдительности; ^{[26] [38]} однако немедицинское употребление амфетаминов запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. ^{[75] [76]} Было показано, что у здоровых людей в терапевтических дозах перорально амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (то есть задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . ^{[26] [77] [78]}Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, в первую очередь за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. ^{[77] [78] [79]} Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемой нагрузки , игнорируя «предохранительный выключатель», позволяя увеличить предельную температуру ядра , чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно отключена -пределы. ^{[78] [80] [81]} В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; ^{[26] [77]}однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрое разрушение мышц и повышение температуры тела . ^{[27] [77]}

Противопоказания

Согласно Международной программе химической безопасности (IPCS) и Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA), ^{[примечание 8]} амфетамин противопоказан людям с историей злоупотребления наркотиками , ^{[примечание 9]} сердечно-сосудистыми заболеваниями , сильным возбуждением или сильное беспокойство. ^{[34] [27] [83]} Он также противопоказан людям с прогрессирующим артериосклерозом (склерозирование артерий), глаукомой (повышенное глазное давление), гипертиреозом (чрезмерное производство гормона щитовидной железы) или умеренным или тяжелым.гипертония . ^{[34] [27] [83]} Эти агентства указывают, что люди, у которых возникли аллергические реакции на другие стимуляторы или которые принимают ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), не должны принимать амфетамин, ^{[34] [27] [83],} хотя одновременное употребление безопасно. ингибиторов амфетамина и моноаминоксидазы. ^{[84] [85]} Эти агентства также заявляют, что любой человек с нервной анорексией , биполярным расстройством , депрессией, гипертонией, проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно ,судороги , проблемы с щитовидной железой , тики или синдром Туретта должны контролировать их симптомы при приеме амфетамина. ^{[27] [83]} Данные исследований на людях показывают, что терапевтическое употребление амфетамина не вызывает аномалий развития у плода или новорожденных (т. Е. Это не тератоген человека ), но злоупотребление амфетамином действительно представляет опасность для плода. ^[83] Амфетамин также проникает в грудное молоко, поэтому IPCS и USFDA советуют матерям избегать грудного вскармливания при его употреблении. ^{[27] [83]} Из-за возможности обратимого замедления роста, ^{[примечание 10]}USFDA рекомендует контролировать рост и вес детей и подростков, которым прописаны амфетаминовые препараты. ^[27]

Побочные эффекты

Эти неблагоприятные побочные эффекты амфетамина многочисленны и разнообразны, и количество амфетамина используется является основным фактором, определяющим вероятность и тяжесть побочных эффектов. ^{[27] [38]} Амфетаминовые препараты, такие как аддералл , декседрин и их дженерики, в настоящее время одобрены USFDA для долгосрочного терапевтического использования. ^{[35] [27]} Рекреационное употребление амфетамина обычно включает гораздо большие дозы, которые имеют больший риск серьезных побочных эффектов, чем дозы, используемые в терапевтических целях. ^[38]

Физический

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут включать гипертензию или гипотензию из-за вазовагальной реакции , феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и стопам) и тахикардию (учащение пульса). ^{[27] [38] [86]} Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать эректильную дисфункцию , частые или длительные эрекции . ^[27] Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать боль в животе , запор , диарею и тошноту . ^{[1] [27] [87]}Другие потенциальные физические побочные эффекты включают потерю аппетита , помутнение зрения , сухость во рту , чрезмерное скрежетание зубами , кровотечение из носа, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванную лекарственными препаратами), снижение порога судорог , тики (тип двигательного расстройства) и похудание . ^{[источники 5]} Опасные физические побочные эффекты редки при использовании обычных фармацевтических доз. ^[38]

Амфетамин стимулирует мозговые дыхательные центры , обеспечивая более быстрое и глубокое дыхание. ^[38] У нормального человека при терапевтических дозах этот эффект обычно не заметен, но когда дыхание уже нарушено, он может быть очевиден. ^[38] Амфетамин также вызывает сокращение сфинктера мочевого пузыря , мышцы, которая контролирует мочеиспускание, что может привести к затруднению мочеиспускания. ^[38] Этот эффект может быть полезен при лечении недержания мочи и потери контроля над мочевым пузырем . ^[38] Воздействие амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуемо. ^[38]При высокой активности кишечника амфетамин может снизить моторику желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое проходит через пищеварительную систему); ^[38] однако амфетамин может увеличить моторику, когда гладкие мышцы тракта расслаблены. ^[38] Амфетамин также обладает легким обезболивающим действием и может усиливать обезболивающее действие опиоидов . ^{[1] [38]}

Исследования, проведенные по заказу USFDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть , сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением амфетамина или других стимуляторов СДВГ. ^{[источники 6]} Однако фармацевтические препараты с амфетамином противопоказаны людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями . ^{[источники 7]}

Психологические

В обычных терапевтических дозах наиболее частые психологические побочные эффекты амфетамина включают повышенную бдительность , опасения, концентрацию , инициативу, уверенность в себе и общительность, перепады настроения ( приподнятое настроение, за которым следует умеренно подавленное настроение ), бессонницу или бодрствование , а также снижение чувства усталости. . ^{[27] [38]} Менее распространенные побочные эффекты включают беспокойство , изменение либидо , грандиозность , раздражительность , повторяющееся или навязчивое поведение и беспокойство; ^{[источники 8]}эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния. ^[38] Амфетаминовый психоз (например, бред и паранойя ) может возникать у активных потребителей. ^{[27] [39] [40]} Хотя этот психоз очень редко, он также может возникать в терапевтических дозах при длительной терапии. ^{[27] [40] [41]} Согласно USFDA, «нет систематических доказательств», что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность. ^[27]

Также было показано, что амфетамин вызывает у людей, принимающих терапевтические дозы, обусловленное предпочтение места , ^{[62] [94],} что означает, что люди предпочитают проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин. ^{[94] [95]}

Нарушения подкрепления

Зависимость

Сигнальный каскад в прилежащем ядре, который приводит к зависимости от амфетамина v т е Примечание: цветной текст содержит ссылки на статьи. Ядерная пора Ядерная мембрана Плазматическая мембрана Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i / o AC лагерь лагерь PKA CaM CaMKII ДАРПП-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 [Цветовая легенда 1] На этой диаграмме показаны сигнальные события в центре вознаграждения мозга , которые вызваны хроническим воздействием высоких доз психостимуляторов, повышающих концентрацию синаптического дофамина, например амфетамина, метамфетамина и фенэтиламина . После совместного высвобождения пресинаптического дофамина и глутамата такими психостимуляторами [99] [100] постсинаптические рецепторы для этих нейротрансмиттеров запускают внутренние сигнальные события через цАМФ-зависимый путь и кальций-зависимый путь, что в конечном итоге приводит к увеличению фосфорилирования CREB . [99] [101] Фосфорилированный CREB увеличивает уровень ΔFosB, который, в свою очередь, репрессируетген c-Fos с помощью корепрессоров ; [99] [102] [103] Репрессия c-Fos действует как молекулярный переключатель, который делает возможным накопление ΔFosB в нейроне. [104] Высокостабильная (фосфорилированная) форма ΔFosB, которая сохраняется в нейронах в течение 1-2  месяцев, медленно накапливается после многократного воздействия высоких доз стимуляторов в ходе этого процесса. [102] [103] ΔFosB действует как «один из главных управляющих белков», который вызывает структурные изменения в мозге, связанные с зависимостью., и при достаточном накоплении с помощью его последующих мишеней (например, ядерного фактора каппа B ) он вызывает состояние привыкания. [102] [103]

Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном употреблении амфетамина в рекреационных целях, но вряд ли возникнет при длительном медицинском употреблении в терапевтических дозах; ^{[42] [43] [44]} Фактически, пожизненная стимулирующая терапия СДВГ, которая начинается в детстве, снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, во взрослом возрасте. ^[42] Патологическая гиперактивация мезолимбического пути , дофаминового пути, который соединяет вентральную тегментальную область с прилежащим ядром , играет центральную роль в зависимости от амфетамина. ^{[105] [106]} Лица, которые часто занимаются самоуправлениемвысокие дозы амфетамина имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку постоянное употребление высоких доз постепенно увеличивает уровень аккумбального ΔFosB , «молекулярного переключателя» и «главного управляющего белка» для зависимости. ^{[96] [107] [108]} Когда прилежащее ядро ​​ΔFosB в достаточной степени сверхэкспрессируется, оно начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т. Е. Компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим усилением его экспрессии. ^{[107] [109]} Хотя в настоящее время нет эффективных лекарств для лечения амфетаминовой зависимости, регулярные занятия аэробикой, по-видимому, снижают риск развития такой зависимости. ^{[110] [111]}Постоянные аэробные упражнения на регулярной основе также являются эффективным средством лечения амфетаминовой зависимости; ^{[источники 9]} лечебная физкультура улучшает клинические результаты лечения и может использоваться в качестве дополнительной терапии к поведенческой терапии зависимости. ^{[110] [112]}

Биомолекулярные механизмы

Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают через транскрипционные и эпигенетические механизмы. ^{[108] [113] [114]} Наиболее важными факторами транскрипции ^{[примечание 11]} , вызывающими эти изменения, являются гомолог B вирусного онкогена остеосаркомы мыши Delta FBJ ( ΔFosB ), белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ), и ядерный фактор-каппа B ( NF-κB ). ^[108]ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярная механизмом в наркомании , потому что ΔFosB избыточная экспрессия (то есть, аномально высокий уровень экспрессии гена , который производит выраженный , связанный с геном фенотип ) в D1-типа медиальных шиповатых нейронов в прилежащем ядре является необходимым и достаточным ^{[Примечание 12 ]} для многих нейронных адаптаций и регулирует множественные поведенческие эффекты (например, сенсибилизацию к вознаграждению и усиление самостоятельного введения лекарств ), связанные с зависимостью. ^{[96] [107] [108]}Когда ΔFosB в достаточной степени сверхэкспрессируется, это вызывает состояние привыкания, которое становится все более серьезным с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. ^{[96] [107]} Он был причастен к зависимости от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов , среди прочего. ^{[источники 10]}

ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистон-метилтрансферазы , противостоят функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. ^{[96] [108] [118]} Достаточная избыточная экспрессия ΔJunD в прилежащем ядре вирусными векторами может полностью блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB). ^[108] Точно так же гиперэкспрессия прилежащего G9a приводит к заметно усиленному диметилированию остатка 9 лизина гистона 3 ( H3K9me2 ) и блокирует индукцию ΔFosB-опосредованного нейронные и поведенческая пластичность при хроническом употреблении наркотиков, ^{[11 источников]} , которое происходит с помощью H3K9me2 -опосредованной репрессии от факторов транскрипции для ΔFosB и H3K9me2-опосредованного подавление различных ΔFosB транскрипционных мишеней (например, Cdk5 ). ^{[108] [118] [119]} ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные награды , такие как вкусная еда, секс и упражнения. ^{[109] [108] [122]} Поскольку и естественные награды, и наркотики вызывают выражениеΔFosB (т.е. они заставляют мозг производить его больше), хроническое получение этих наград может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. ^{[109] [108]} Следовательно, ΔFosB является наиболее значительным фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в сексуальной зависимости , вызванной амфетамином , которые представляют собой компульсивное сексуальное поведение, являющееся результатом чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетаминов. ^{[109] [123] [124]} Эти сексуальные пристрастия связаны с синдромом дисрегуляции дофамина, который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты . ^{[109] [122]}

Воздействие амфетамина на регуляцию генов зависит как от дозы, так и от пути введения. ^[114] Большинство исследований регуляции генов и зависимости основано на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах. ^[114] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (скорректированные по массе) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они происходят, относительно незначительны. ^[114] Это говорит о том, что использование амфетамина в медицинских целях не оказывает значительного влияния на регуляцию генов. ^[114]

Фармакологические методы лечения

По состоянию на декабрь 2019 года ^{[Обновить]}эффективной фармакотерапии амфетаминовой зависимости нет. ^{[125] [126] [127]} Обзоры от 2015 и 2016 показали , что TAAR1 -селективные агонисты имеют значительный терапевтический потенциал в качестве средства для лечения психостимулирующих зависимостей; ^{[37] [128]} однако, по состоянию на февраль 2016 г., ^{[Обновить]}единственными соединениями, которые, как известно, действуют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты . ^{[37] [128]} Зависимость от амфетаминов в значительной степени опосредуется повышенной активацией дофаминовых рецепторов и локализованных рецепторов NMDA ^{[примечание 13]}в прилежащем ядре; ^[106] Ионы магния подавляют рецепторы NMDA, блокируя кальциевый канал рецептора . ^{[106] [129] В} одном обзоре было высказано предположение, что на основе испытаний на животных патологическое (вызывающее привыкание) употребление психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния во всем мозге. ^[106] Было показано, что дополнительное лечение магнием ^{[примечание 14]} снижает самостоятельное введение амфетамина (т.е. дозы, вводимые самому себе) людьми, но это не эффективная монотерапия при зависимости от амфетамина. ^[106]

Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапевтических препаратов, использованных в РКИ для лечения зависимости от амфетамина и метамфетамина; ^[126] было обнаружено лишь незначительное доказательство того, что метилфенидат может снижать самостоятельное введение амфетамина или метамфетамина. ^[126] Были получены доказательства слабой и средней силы эффективности большинства других лекарств, использованных в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), нейролептики ( арипипразол ), противосудорожные препараты ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин ,цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . ^[126]

Поведенческие процедуры

Систематический обзор и сетевой метаанализ 2018 года 50 испытаний, включающих 12 различных психосоциальных вмешательств для лечения амфетаминовой, метамфетаминовой или кокаиновой зависимости, показали, что комбинированная терапия с подходом как в случае непредвиденных обстоятельств, так и с подходом к укреплению сообщества имела наивысшую эффективность (т.е. уровень воздержания) и приемлемость ( т.е. самый низкий показатель отсева). ^[130] Другие методы лечения, изученные в ходе анализа, включали монотерапию с управлением непредвиденными обстоятельствами или подходом подкрепления сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-ступенчатые программы , внеплановую терапию на основе вознаграждения, психодинамическую терапию., и другие комбинированные методы лечения, включающие их. ^[130]

Кроме того, исследования нейробиологических эффектов физических упражнений показывают, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращают развитие наркозависимости и являются эффективной дополнительной терапией (то есть дополнительным лечением) при зависимости от амфетамина. ^{[источники 9]} Упражнения приводят к лучшим результатам лечения, когда используются в качестве дополнительного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов. ^{[110] [112] [131]} В частности, аэробные упражнения уменьшают самостоятельный прием психостимуляторов, уменьшают возобновление (то есть рецидив) поиска наркотиков и вызывают увеличениеПлотность дофаминового рецептора D 2 (DRD2) в полосатом теле . ^{[109] [131]} Это противоположно патологическому использованию стимуляторов, которое вызывает снижение плотности полосатого тела DRD2. ^[109] В одном из обзоров отмечалось , что осуществление может также предотвратить развитие наркомании путем изменения ΔFosB или с-Fos иммунореактивности в стриатуме или других частях системы вознаграждения . ^[111]

Зависимость и уход

При злоупотреблении амфетамином (например, при употреблении амфетамина в рекреационных целях) быстро развивается толерантность к наркотикам , поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все более высоких доз наркотика для достижения того же эффекта. ^{[132] [133]} Согласно Кокрановскому обзору отмены у людей, компульсивно употребляющих амфетамин и метамфетамин, «когда хронические тяжелые наркоманы резко прекращают употребление амфетаминов, многие сообщают о ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после их последней дозы. " ^{[134] В} этом обзоре отмечается, что симптомы отмены у хронических потребителей высоких доз являются частыми, наблюдаются примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4  недель с заметной фазой «краха» в течение первой недели. ^[134]Симптомы отмены амфетамина могут включать беспокойство, тягу к наркотикам , депрессивное настроение , усталость , повышенный аппетит , усиление или снижение подвижности , отсутствие мотивации, бессонницу или сонливость, а также осознанные сновидения . ^[134] Обзор показал, что тяжесть абстинентного синдрома положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости. ^[134] Легких симптомов отмены после прекращения лечения амфетамином в терапевтических дозах можно избежать, уменьшив дозу. ^[1]

Передозировка

Передозировка амфетамина может вызвать множество различных симптомов, но при надлежащем уходе редко приводит к летальному исходу. ^{[1] [83] [135]} Тяжесть симптомов передозировки увеличивается с дозировкой и уменьшается с толерантностью к амфетамину. ^{[38] [83]} Толерантные люди, как известно, принимают до 5 граммов амфетамина в день, что примерно в 100 раз превышает максимальную дневную терапевтическую дозу. ^[83] Симптомы умеренной и очень большой передозировки перечислены ниже; смертельное отравление амфетамином обычно также сопровождается судорогами и комой . ^{[27] [38]} В 2013 году передозировка амфетамином, метамфетамином и другими соединениями, причастными к "Расстройство, связанное с употреблением амфетамина "привело к примерно 3788  смертельным случаям во всем мире ( 3425–4145 смертей, достоверность 95% ) ^{[примечание 15] [136].}

Токсичность

У грызунов и приматов достаточно высокие дозы амфетамина вызывают дофаминергическую нейротоксичность или повреждение дофаминовых нейронов, которое характеризуется конечной дегенерацией дофамина и снижением функции транспортера и рецептора. ^{[138] [139]} Нет никаких доказательств того, что амфетамин непосредственно нейротоксичен для человека. ^{[140] [141]} Однако большие дозы амфетамина могут косвенно вызывать дофаминергическую нейротоксичность в результате гиперпирексии , чрезмерного образования активных форм кислорода и повышенного автоокисления дофамина. ^{[источники 13]} Животные моделинейротоксичности от воздействия высоких доз амфетамина указывают на то, что возникновение гиперпирексии (т. е. основная температура тела  ≥ 40 ° C) необходимо для развития нейротоксичности, вызванной амфетамином. ^[139] Продолжительное повышение температуры мозга выше 40 ° C, вероятно, способствует развитию нейротоксичности, вызванной амфетамином, у лабораторных животных, способствуя производству активных форм кислорода, нарушая функцию клеточного белка и временно увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера . ^[139]

Психоз

Передозировка амфетамина может привести к стимулирующему психозу, который может проявляться различными симптомами, такими как бред и паранойя. ^{[39] [40]} В Кокрановском обзоре лечения амфетаминовых, декстроамфетаминовых и метамфетаминовых психозов говорится, что около 5–15% потребителей не могут полностью выздороветь. ^{[39] [144]} Согласно тому же обзору, есть по крайней мере одно исследование, которое показывает, что антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого амфетаминового психоза. ^[39] Психоз редко возникает в результате терапевтического использования. ^{[27] [40] [41]}

Лекарственные взаимодействия

Известно, что многие типы веществ взаимодействуют с амфетамином, что приводит к изменению действия лекарства или метаболизма амфетамина, взаимодействующего вещества или того и другого. ^[27] Ингибиторы ферментов , метаболизирующих амфетамин (например, CYP2D6 и FMO3 ), продлевают период его полувыведения , а это означает, что его действие будет длиться дольше. ^{[15] [27]} Амфетамин также взаимодействует с ИМАО , особенно с ингибиторами моноаминоксидазы А , поскольку и ИМАО, и амфетамин повышают уровень катехоламинов в плазме (т. Е. Норадреналина и дофамина); ^[27]поэтому одновременное использование обоих опасно. ^[27] Амфетамин модулирует действие большинства психоактивных веществ. В частности, амфетамин может уменьшать действие седативных и депрессивных средств и усиливать действие стимуляторов и антидепрессантов . ^[27] Амфетамин может также уменьшать эффекты гипотензивных и антипсихотических средств из-за его влияния на артериальное давление и дофамин соответственно. ^[27] Добавки цинка могут снизить минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ. ^{[примечание 16] [149]}

В целом, при употреблении амфетамина с пищей не происходит значительного взаимодействия, но pH содержимого желудочно-кишечного тракта и мочи влияет на абсорбцию и выведение амфетамина, соответственно. ^[27] Кислые вещества уменьшают абсорбцию амфетамина и увеличивают выведение с мочой, а щелочные вещества действуют наоборот. ^[27] Благодаря влиянию pH на абсорбцию, амфетамин также взаимодействует с веществами, снижающими кислотность желудочного сока, такими как ингибиторы протонной помпы и антигистаминные препараты H 2 , которые увеличивают pH желудочно-кишечного тракта (то есть делают его менее кислым). ^[27]

Фармакология

Фармакодинамика

Фармакодинамика амфетамина в дофаминовом нейроне v т е через AADC Амфетамин проникает в пресинаптический нейрон через нейрональную мембрану или через DAT . [36] Попав внутрь, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . [36] [150] Когда амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, который, в свою очередь, вызывает выброс дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета) через VMAT2. [150] [151] Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость возбуждения дофаминового нейрона через калиевые каналы и активирует протеинкиназу A (PKA) и протеинкиназу C.(PKC), который впоследствии фосфорилирует DAT. [36] [152] [153] PKA-фосфорилирование заставляет DAT отводиться в пресинаптический нейрон ( интернализоваться ) и прекращать транспорт. [36] PKC-фосфорилированный DAT может либо действовать в обратном направлении, либо, как PKA-фосфорилированный DAT, интернализовать и прекращать транспорт. [36] Амфетамин, как известно, увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через CAMKIIα- зависимый путь, в свою очередь вызывающий отток дофамина. [154] [155]

Амфетамин проявляет свои поведенческие эффекты, изменяя использование моноаминов в качестве нейронных сигналов в головном мозге, в первую очередь в катехоламиновых нейронах в путях вознаграждения и управляющих функций мозга. ^{[36] [57]} Концентрации основных нейротрансмиттеров, участвующих в схеме вознаграждения и исполнительной функции, дофамина и норэпинефрина, резко увеличиваются в зависимости от дозы амфетамином из-за его воздействия на переносчики моноаминов . ^{[36] [57] [150]} усиливающая и мотивационная заметность -promoting эффектов амфетамина обусловлена главным образом к повышенной активности дофаминергической вмезолимбический путь . ^[25] эйфории и опорно - двигательного аппарата , стимулирующие эффекты амфетамина зависят от величины и скорости , с помощью которого он увеличивает синаптической дофамина и норэпинефрина концентрации в стриатуме . ^[2]

Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист в следовых аминного-ассоциированного рецептора 1 (TAAR1), A G сек -coupled и G д -coupled G-белком рецепторов (GPCR) , обнаруженный в 2001 году, что имеет важное значение для регуляции моноаминов мозга . ^{[36] [156]} Активация TAAR1 увеличивает продукцию цАМФ за счет активации аденилатциклазы и ингибирует функцию переносчика моноаминов . ^{[36] [157]} Моноаминовые ауторецепторы (например, D 2 коротких, пресинаптический α 2 и пресинаптический 5-HT 1A ) имеют эффект, противоположный TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регуляции моноаминов. ^{[36] [37]} Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высокой аффинностью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами. ^{[36] [37]} Визуализирующие исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами является сайт-специфичным и зависит от наличия совместной локализации TAAR1 в связанных моноаминовых нейронах. ^[36]

В дополнении к нейрональным моноаминам транспортерам , амфетамин также ингибирует как везикулярный транспортер моноаминов , VMAT1 и VMAT2 , а также SLC1A1 , SLC22A3 и SLC22A5 . ^{[источники 14]} SLC1A1 является транспортером возбуждающих аминокислот 3 (EAAT3), транспортером глутамата, локализованным в нейронах, SLC22A3 представляет собой экстранейрональный транспортер моноаминов, который присутствует в астроцитах , а SLC22A5 является транспортером карнитина с высоким сродством . ^{[источники 14]} Амфетамин, как известно, сильно индуцирует транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином.(ВОЗ) экспрессия генов , ^{[4] [163]} нейропептид участвует в пищевом поведении, стресс, и вознаграждение, которое индуцирует наблюдаемое увеличение нейронального развития и выживание в пробирке . ^{[4] [164] [165]} Рецептор CART еще предстоит идентифицировать, но есть существенные доказательства того, что CART связывается с уникальным G i / G o- связанным GPCR . ^{[165] [166]} Амфетамин также подавляет моноаминоксидазы в очень высоких дозах, что приводит к снижению метаболизма моноаминов и следов аминов и, как следствие, более высоких концентрациях синаптических моноаминов.^{[21] [167]} У людей единственным постсинаптическим рецептором, с которым, как известно, связывается амфетамин, является рецептор 5-HT1A , где он действует как агонист с низким микромолярным сродством. ^{[168] [169]}

Полный профиль краткосрочных эффектов препарата амфетамина в в организме человека, в основном , получены за счет увеличения сотовой связи или нейротрансмиссии из допамина , ^[36] серотонина , ^[36] норэпинефрина , ^[36] адреналина , ^[150] гистамин , ^[150] CART пептиды , ^{[4] [163]} эндогенные опиоиды , ^{[170] [171] [172]} адренокортикотропный гормон , ^{[173] [174]} кортикостероиды , ^{[173] [174]} и глутамат ,^{[154] [159], на} которую он влияет посредством взаимодействия с CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 и, возможно, другими биологическими мишенями . ^{[источники 15]} Амфетамин также активирует семьферментов карбоангидразы человека , некоторые из которых экспрессируются в человеческом мозге. ^[175]

Декстроамфетамин является более сильным агонистом TAAR1, чем левоамфетамин. ^[176] Следовательно, декстроамфетамин вызывает большую стимуляцию ЦНС, чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза больше, но левоамфетамин имеет немного более сильные сердечно-сосудистые и периферические эффекты. ^{[38] [176]}

Дофамин

В определенных областях мозга амфетамин увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели . ^[36] Амфетамин может проникать в пресинаптический нейрон либо через DAT, либо напрямую диффундировать через нейрональную мембрану. ^[36] Вследствие захвата DAT амфетамин вызывает конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере. ^[36] Попадая в пресинаптический нейрон, амфетамин активирует TAAR1, который посредством передачи сигналов протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . ^[36]Фосфорилирование любой протеинкиназой может приводить к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но одно фосфорилирование, опосредованное PKC, вызывает обратный транспорт дофамина через DAT (т.е. отток дофамина ). ^{[примечание 16] [36] [177]} Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через неидентифицированный Ca2 + / кальмодулин-зависимый протеинкиназа (CAMK) -зависимый путь, в свою очередь вызывающий отток дофамина. ^{[156] [154] [155]} Путем прямого включенияСвязанные с G-белком внутренне выпрямляющие калиевые каналы , TAAR1 снижает частоту возбуждения дофаминовых нейронов, предотвращая гипер-дофаминергическое состояние. ^{[152] [153] [178]}

Амфетамин также является субстратом для пресинаптического везикулярного транспортера моноаминов , VMAT2 . ^{[150] [151]} После поглощения амфетамина в VMAT2, амфетамин вызывает коллапс везикулярного градиента pH, что приводит к высвобождению молекул дофамина из синаптических везикул в цитозоль посредством оттока дофамина через VMAT2. ^{[150] [151]} Впоследствии цитозольные молекулы дофамина высвобождаются из пресинаптического нейрона в синаптическую щель посредством обратного транспорта в DAT . ^{[36] [150] [151]}

Норэпинефрин

Как и дофамин, амфетамин в зависимости от дозы увеличивает уровень синаптического норадреналина, прямого предшественника адреналина . ^{[45] [57]} На основании экспрессии мРНК TAAR1 в нейронах считается , что амфетамин влияет на норэпинефрин аналогично дофамину. ^{[36] [150] [177]} Другими словами, амфетамин вызывает TAAR1-опосредованный отток и неконкурентное ингибирование обратного захвата фосфорилированной NET , конкурентное ингибирование обратного захвата NET и высвобождение норэпинефрина из VMAT2 . ^{[36] [150]}

Серотонин

Амфетамин оказывает на серотонин аналогичные, но менее выраженные эффекты, как на дофамин и норэпинефрин. ^{[36] [57]} Амфетамин влияет на серотонин через VMAT2 и, как и норадреналин, как полагают, фосфорилирует SERT через TAAR1 . ^{[36] [150]} Как и дофамин, амфетамин имеет низкое микромолярное сродство к человеческому рецептору 5-HT1A . ^{[168] [169]}

Другие нейротрансмиттеры, пептиды, гормоны и ферменты

Острое введение амфетамина людям увеличивает выброс эндогенных опиоидов в нескольких структурах мозга в системе вознаграждения . ^{[170] [171] [172]} Было показано, что внеклеточные уровни глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в головном мозге, увеличиваются в полосатом теле после воздействия амфетамина. ^[154] Это увеличение внеклеточного глутамата предположительно происходит за счет индуцированной амфетамином интернализации EAAT3 , переносчика обратного захвата глутамата, в дофаминовых нейронах. ^{[154] [159]} Амфетамин также вызывает селективное высвобождение гистамина изтучные клетки и отток гистаминергических нейронов через VMAT2 . ^[150] Острое введение амфетамина может также повысить уровень адренокортикотропного гормона и кортикостероидов в плазме крови за счет стимуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники . ^{[34] [173] [174]}

В декабре 2017 года было опубликовано первое исследование по оценке взаимодействия между амфетамином и ферментами карбоангидразы человека ; ^[175] из одиннадцати исследованных ферментов карбоангидразы он обнаружил, что амфетамин эффективно активирует семь, четыре из которых сильно экспрессируются в человеческом мозге , с низкими наномолярными или низкими микромолярными активирующими эффектами. ^[175] На основании доклинических исследований, активация церебральной карбоангидразы имеет эффекты, улучшающие когнитивные функции; ^[180], но, основываясь на клиническом применении ингибиторов карбоангидразы, активация карбоангидразы в других тканях может быть связана с побочными эффектами, такими как окулярныеактивация обострения глаукомы . ^[180]

Фармакокинетика

Пероральная биодоступность амфетамина зависит от рН желудочно-кишечного тракта; ^[27] он хорошо всасывается из кишечника, а его биодоступность обычно превышает 75% для декстроамфетамина. ^[3] Амфетамин является слабым основанием с р K а 9,9; ^[5] , следовательно, когда рН является основным, более лекарственным средством в его липидной растворимой свободном основании формы, и больше поглощаются через богатый липидов клеточные мембраны из кишечника эпителия . ^{[5] [27]} И наоборот, кислый pH означает, что лекарство преимущественно находится в водорастворимом катионном(солевой) форме и меньше всасывается. ^[5] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связывается с белками плазмы . ^[4] После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости и ткани мозга . ^[11]

В периоды полураспада амфетамина энантиомеров различаются и зависят от рН мочи. ^[5] При нормальном pH мочи период полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9–11  часов и 11–14  часов соответственно. ^[5] Сильнокислая моча сокращает период полувыведения энантиомера до 7 часов; ^[11] очень щелочная моча увеличивает период полураспада до 34 часов. ^[11] Варианты с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением солей обоих изомеров достигают пиковых концентраций в плазме через 3 и 7 часов после введения дозы соответственно. ^[5] Амфетамин выводится через почки с30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. ^[5] Когда pH мочи является щелочным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. ^[5] Когда pH мочи ненормальный, извлечение амфетамина с мочой может колебаться от 1% до 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой соответственно. ^[5] После приема внутрь амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. ^[11] Примерно 90% проглоченного амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. ^[11] 

Пролекарство лиздексамфетамин не так чувствительно к pH, как амфетамин, когда всасывается в желудочно-кишечном тракте; ^[181] после абсорбции в кровоток он превращается ферментами, связанными с эритроцитами, в декстроамфетамин посредством гидролиза . ^[181] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. ^[181]

CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавин-содержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-CoA-лигаза (XM-лигаза) и глицин- N- ацилтрансфераза (GLYAT) - это ферменты, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты в организме человека. ^{[источники 16]} Амфетамин содержит множество продуктов метаболизма, в том числе 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксиноэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . ^[5][6] Среди этих метаболитов, активные симпатомиметики являются 4-гидроксиамфетамин , ^[182] 4-hydroxynorephedrine , ^[183] и норэфедрин. ^[184] Основные метаболические пути включают ароматическое пара-гидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N- окисление, N- деалкилирование и дезаминирование. ^{[5] [185]} Известные метаболические пути, определяемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:

Метаболические пути амфетамина у людей [источники 16] 4-гидроксифенилацетон Фенилацетон Бензойная кислота Гиппуровая кислота Амфетамин Норэфедрин 4-гидроксиамфетамин 4-Hydroxynorephedrine Пара- гидроксилирование Пара- гидроксилирование Пара- гидроксилирование CYP2D6 CYP2D6 неопознанный Бета- гидроксилирование Бета- гидроксилирование DBH DBH [примечание 17] Окислительное дезаминирование FMO3 Окисление неопознанный Конъюгация глицина XM-лигаза ГЛИАТ Основными активными метаболитами амфетамина являются 4-гидроксиамфетамин и норэфедрин; [6] при нормальном pH мочи около 30–40% амфетамина выводится в неизменном виде и примерно 50% выводится в виде неактивных метаболитов (нижний ряд). [5] Остальные 10–20% выводятся в виде активных метаболитов. [5] Бензойная кислота метаболизируется XM-лигазой в промежуточный продукт, бензоил-КоА , который затем метаболизируется GLYAT в гиппуровую кислоту. [187]

Фармакомикробиомика

Человек метагеном (то есть, генетический состав индивидуального и все микроорганизмы , которые находятся на поверхности или внутри теле индивидуума) значительно варьируются между отдельными лицами. ^{[191] [192]} Поскольку общее количество микробных и вирусных клеток в организме человека (более 100 триллионов) значительно превышает количество человеческих клеток (десятки триллионов), ^{[примечание 18] [191] [193]} существует значительный потенциал для взаимодействия между лекарствами и микробиомом человека, включая: лекарства, изменяющие состав микробиома человека , метаболизм лекарства микробными ферментами, изменяющими фармакокинетику лекарствапрофиль и микробный метаболизм лекарства, влияющие на клиническую эффективность и профиль токсичности лекарства . ^{[191] [192] [194]} Область, изучающая эти взаимодействия, известна как фармакомикробиомика . ^[191]

Как и большинство биомолекул и других ксенобиотиков, вводимых перорально (например, лекарств), предполагается, что амфетамин подвергнется беспорядочному метаболизму желудочно-кишечной микробиотой человека (в первую очередь бактериями) до всасывания в кровоток . ^[194] Первый микробный фермент, метаболизирующий амфетамин, тираминоксидаза из штамма E. coli, обычно обнаруживаемого в кишечнике человека, был идентифицирован в 2019 году. ^[194] Было обнаружено, что этот фермент метаболизирует амфетамин, тирамин и фенэтиламин примерно с одинаковая аффинность связывания для всех трех соединений. ^[194]

Родственные эндогенные соединения

Амфетамин имеет структуру и функции, очень похожие на эндогенные следовые амины, которые представляют собой естественные молекулы нейромодуляторов , вырабатываемые в организме и мозге человека. ^{[36] [45] [195]} Среди этой группы наиболее близкородственными соединениями являются фенэтиламин , исходное соединение амфетамина, и N- метилфенэтиламин , изомер амфетамина (т.е. он имеет идентичную молекулярную формулу). ^{[36] [45] [196]} В организме человека, фенилэтиламин получают непосредственно из L-фенилаланина с помощью ароматических аминокислот декарбоксилазы(AADC) фермент, который также превращает L-ДОФА в дофамин. ^{[45] [196]} В свою очередь, N- метилфенэтиламин метаболизируется из фенэтиламина под действием N- метилтрансферазы фенилэтаноламина , того же фермента, который превращает норэпинефрин в адреналин. ^{[45] [196]} Подобно амфетамину, и фенэтиламин, и N- метилфенэтиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1 ; ^{[36] [195] [196] в} отличие от амфетамина, оба эти вещества расщепляются моноаминоксидазой B, и поэтому имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин. ^{[45] [196]}

Химия

Рацемический амфетамин Левоамфетамин Декстроамфетамин В скелетные структуры из L-AMPH и D-AMPH

Амфетамин является метиловым гомологом нейромедиатора фенэтиламина млекопитающих с химической формулой C ₉ H ₁₃ N.. Атом углерода, примыкающий к первичному амину, является стереогенным центром , а амфетамин состоит из рацемической смеси двух энантиомеров 1: 1 . ^[22] Эта рацемическая смесь может быть разделена на ее оптические изомеры: ^{[примечание 19]} левоамфетамин и декстроамфетамин . ^[22] При комнатной температуре чистое свободное основание амфетамина представляет собой подвижную, бесцветную и летучую жидкость с характерным сильным запахом амина и едким, жгучим вкусом. ^[20] Часто получаемые твердые соли амфетамина включают амфетамин адипат, ^[197] аспартат,^[27] гидрохлорид, ^[198] фосфат, ^[199] сахарат, ^[27] сульфат, ^[27] и таннат. ^[200] Сульфат декстроамфетамина - наиболее распространенная энантиочистая соль. ^[46] Амфетамин также является родительским соединением своего собственного структурного класса , который включает ряд психоактивных производных . ^{[13] [22]} В органической химии, амфетамин является отличным хиральным лигандом для стереоселективного синтеза из 1,1'-би-2-нафтола . ^[201]

Замещенные производные

Замещенные производные амфетамина или «замещенные амфетамины» представляют собой широкий спектр химических веществ, которые содержат амфетамин в качестве «основы»; ^{[13] [47] [202] в} частности, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в структуре ядра амфетамина заместителями . ^{[13] [47] [203]} Этот класс включает сам амфетамин, стимуляторы, такие как метамфетамин, серотонинергические эмпатогены, такие как МДМА , и деконгестанты, такие как эфедрин , среди других подгрупп. ^{[13] [47][202]}

Синтез

С тех пор, как в 1887 году было сообщено о первом препарате ^[204] , были разработаны многочисленные пути синтеза амфетамина. ^{[205] [206]} Наиболее распространенный путь легального и незаконного синтеза амфетамина использует неметаллическое восстановление, известное как реакция Лейкарта (метод 1). ^{[46] [207]} На первом этапе реакция между фенилацетоном и формамидом с использованием дополнительной муравьиной кислоты или самого формамида в качестве восстанавливающего агента дает N- формиламфетамин.. Этот промежуточный продукт затем гидролизуют с помощью соляной кислоты, а затем подщелачивают, экстрагируют органическим растворителем, концентрируют и перегоняют с получением свободного основания. Затем свободное основание растворяют в органическом растворителе, добавляют серную кислоту, и амфетамин выпадает в осадок в виде сульфатной соли. ^{[207] [208]}

Был разработан ряд хиральных разрешений для разделения двух энантиомеров амфетамина. ^[205] Например, рацемический амфетамин можно обработать d- винной кислотой с образованием диастереоизомерной соли, которая подвергается фракционной кристаллизации с образованием декстроамфетамина. ^[209] Хиральное разрешение остается наиболее экономичным методом получения оптически чистого амфетамина в больших масштабах. ^[210] Кроме того, было разработано несколько энантиоселективных синтезов амфетамина. В одном примере оптически чистый ( R ) -1-фенилэтанаминконденсируется с фенилацетоном с образованием хирального основания Шиффа . На ключевой стадии это промежуточное соединение восстанавливается каталитическим гидрированием с передачей хиральности альфа-атому углерода аминогруппе. Разрыв бензильной аминовой связи путем гидрирования дает оптически чистый декстроамфетамин. ^[210]

Большое количество альтернативных путей синтеза амфетамина было разработано на основе классических органических реакций. ^{[205] [206]} Одним из примеров является алкилирование бензола по Фриделю-Крафтсу аллилхлоридом с получением бета-хлорпропилбензола, который затем реагирует с аммиаком с образованием рацемического амфетамина (метод 2). ^{[211] В} другом примере используется реакция Риттера (метод 3). По этому пути аллилбензол взаимодействует с ацетонитрилом в серной кислоте с образованием органосульфата, который, в свою очередь, обрабатывают гидроксидом натрия с получением амфетамина через промежуточный ацетамид .^{[212] [213]} Третий путь начинается с этил-3-оксобутаноата, который посредством двойного алкилирования метилиодидом с последующим бензилхлоридом может быть преобразован в 2-метил-3-фенилпропановую кислоту. Это синтетическое промежуточное соединение можно превратить в амфетамин с использованием перегруппировки Хофмана или Курциуса (метод 4). ^[214]

Значительное количество амфетамина синтезов есть снижение на более нитро , имине , оксит , или других азотсодержащих функциональных группы . ^[206] В одном таком примере Кневенагеля конденсации из бензальдегида с нитроэтан урожайности фенил-2-нитропропена . Двойная связь и нитрогруппа этого промежуточного продукта восстанавливаются либо каталитическим гидрированием, либо обработкой алюмогидридом лития (метод 5). ^{[207] [215]} Другой метод - это реакцияфенилацетон с аммиаком , с получением промежуточного имина, который восстанавливается до первичного амина с использованием водорода над палладиевым катализатором или литийалюмогидридом (метод 6). ^[207]

Обнаружение в биологических жидкостях

Амфетамин часто измеряется в моче или крови в рамках теста на наркотики для занятий спортом, занятости, диагностики отравлений и судебно-медицинской экспертизы. ^{[источники 17]} Такие методы, как иммуноанализ , который является наиболее распространенной формой теста на амфетамин, могут перекрестно реагировать с рядом симпатомиметических препаратов. ^[219] Хроматографические методы, специфичные для амфетамина, используются для предотвращения ложноположительных результатов. ^[220] Можно использовать методы хирального разделения, чтобы помочь отличить источник лекарственного средства, будь то амфетамин, отпускаемый по рецепту, пролекарства амфетамина (например, селегилин ), отпускаемые без рецепта лекарственные препараты, содержащие левометамфетамин ,^{[примечание 20]} или незаконно полученные замещенные амфетамины. ^{[220] [223] [224]} Некоторые препаратырецепту производить амфетамин как метаболит ,том числе бензфетамина , клобензорекса , фампрофазона , фенпропорекса , lisdexamfetamine , мезокарба , метамфетамина, прениламина , и селегилина , среди других. ^{[2] [225] [226]} Эти соединения могут давать положительные результаты на амфетамин при тестировании на наркотики. ^{[225] [226]}Амфетамин обычно определяется только стандартным тестом на наркотики в течение примерно 24 часов, хотя высокая доза может обнаруживаться в течение 2–4  дней. ^[219]

Что касается анализов, исследование отметило, что метод иммуноферментного анализа (EMIT) на амфетамин и метамфетамин может давать больше ложноположительных результатов, чем жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия . ^[223] Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) амфетамина и метамфетамина с дериватизирующим агентом ( S ) - (-) - трифторацетилпролилхлоридом позволяет обнаруживать метамфетамин в моче. ^[220] ГХ-МС амфетамина и метамфетамина с хиральным дериватизирующим агентом хлорангидрид Мошера позволяет обнаруживать как декстроамфетамин, так и декстрометамфетамин в моче. ^[220]Следовательно, последний метод может использоваться для образцов, дающих положительный результат, с использованием других методов, чтобы помочь различить различные источники наркотика. ^[220]

История, общество и культура

Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком Лазэром Эделяну, который назвал его фенилизопропиламином ; ^{[204] [228] [229]} его стимулирующие эффекты оставались неизвестными до 1927 года, когда он был независимо повторно синтезирован Гордоном Аллесом и, как сообщалось, обладал симпатомиметическими свойствами. ^[229] Амфетамин не использовался в медицине до конца 1933 года, когда Смит, Клайн и Френч начали продавать его в виде ингалятора под торговой маркой Бензедрин в качестве противоотечного средства. ^[28] Бензедрина сульфат был представлен 3 года спустя и использовался для лечения самых разныхмедицинские условия , включая нарколепсию , ожирение , низкое кровяное давление , низкое либидо и хроническую боль , среди прочего. ^{[48] [28]} Во время Второй мировой войны амфетамин и метамфетамин широко использовались как силами союзников, так и силами Оси из-за их стимулирующих эффектов и повышения производительности. ^{[204] [230] [231]} Когда стало известно о вызывающих привыкание свойствах препарата, правительства начали вводить строгий контроль над продажей амфетамина. ^[204] Например, в начале 1970-х в Соединенных Штатах амфетамин стал контролируемым веществом Списка II в соответствии сЗакон о контролируемых веществах . ^{[232] [233]} Несмотря на строгий государственный контроль, амфетамин использовался легально или незаконно людьми самого разного происхождения, включая авторов, ^[234] музыкантов, ^[235] математиков, ^[236] и спортсменов. ^[26]

Амфетамин до сих пор незаконно синтезируется в подпольных лабораториях и продается на черном рынке , прежде всего в европейских странах. ^[237] Среди государств-членов Европейского союза (ЕС) в 2018 году ^{[Обновить]}11,9 миллиона взрослых в возрасте от 15 до 64 лет хотя бы раз в жизни употребляли амфетамин или метамфетамин, а 1,7 миллиона употребляли их в прошлом году. ^[238] В 2012 году в государствах-членах ЕС было изъято около 5,9  метрических тонн незаконного амфетамина; ^[239] «розничная цена» незаконного амфетамина в ЕС колебалась от 6 до 38 евро  за грамм в тот же период. ^[239]За пределами Европы незаконный рынок амфетамина намного меньше, чем рынок метамфетамина и МДМА. ^[237]

Легальное положение

В результате принятия Конвенции Организации Объединенных Наций о психотропных веществах 1971 года амфетамин стал контролируемым веществом Списка II, как это определено в договоре, во всех 183 государствах-участниках. ^[29] Следовательно, он жестко регулируется в большинстве стран. ^{[240] [241]} Некоторые страны, такие как Южная Корея и Япония, запретили замещенные амфетамины даже для медицинского использования. ^{[242] [243]} В других странах, таких как Канада ( препарат из Списка I ), ^[244] Нидерланды ( препарат из Списка I ), ^[245] США ( препарат из Списка II ), ^[27] Австралия (таблица 8 ), ^[246] Таиланд ( наркотик категории 1 ), ^[247] и Великобритания ( наркотик класса B ) ^[248], амфетамин включен в ограничительный национальный список наркотиков, что позволяет использовать его в качестве лечебного средства. ^{[237] [30]}

Фармацевтические продукты

Несколько выпускаемых в настоящее время составов амфетамина содержат оба энантиомера, включая те, которые продаются под торговыми марками Adderall, Adderall XR, Mydayis, ^{[примечание 1]} Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo и Evekeo ODT. Из них Evekeo (включая Evekeo ODT) - единственный продукт, содержащий только рацемический амфетамин (в виде сульфата амфетамина), и, следовательно, единственный продукт, активный фрагмент которого можно точно назвать просто «амфетамин». ^{[1] [34] [87]} Декстроамфетамин, продаваемый под торговыми марками Dexedrine и Zenzedi, является единственным энантиочистым амфетаминовым продуктом, доступным в настоящее время. Пролекарство форма декстроамфетамина,Лисдексамфетамин также доступен и продается под торговой маркой Vyvanse. Поскольку это пролекарство, лиздексамфетамин структурно отличается от декстроамфетамина и неактивен, пока не метаболизируется в декстроамфетамин. ^{[35] [181]} Свободное основание рацемического амфетамина ранее было доступно как бензедрин, психедрин и симпатедрин. ^[2] Левоамфетамин ранее был доступен как Cydril. ^[2] Многие современные фармацевтические препараты амфетамина являются солями из-за сравнительно высокой летучести свободного основания. ^{[2] [35] [46]} Однако пероральная суспензия и лекарственные формы перорально распадающихся таблеток (ODT)в составе бесплатной базы были введены в 2015 и 2016 годах соответственно. ^{[87] [249] [250]} Некоторые из текущих торговых марок и их генерические эквиваленты перечислены ниже.

Примечания

Легенда изображения

Справочные заметки

Рекомендации