Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Антивируса )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Противовирусные препараты - это класс лекарств, используемых для лечения вирусных инфекций . [1] Большинство антивирусных препаратов нацелены на определенные вирусы , в то время как противовирусные препараты широкого спектра действия эффективны против широкого спектра вирусов. [2] В отличие от большинства антибиотиков , противовирусные препараты не уничтожают свой патоген- мишень ; вместо этого они тормозят его развитие.

Противовирусные препараты - это один класс противомикробных препаратов , большая группа, которая также включает антибиотики (также называемые антибактериальными), противогрибковые и противопаразитарные препараты [3] или противовирусные препараты на основе моноклональных антител . [4] Большинство противовирусных препаратов относятся к хозяину и поэтому могут использоваться для лечения инфекций . Их следует отличать от вирусов , которые не являются лекарствами, а дезактивируют или уничтожают вирусные частицы внутри или вне организма. Натуральные вирициды производятся некоторыми растениями, такими как эвкалипт и австралийские чайные деревья.. [5]

Медицинское использование [ править ]

Большинство противовирусных препаратов теперь доступны предназначены для оказания помощи в борьбе с ВИЧ , вирусы герпеса , COVID-19 , на гепатит В и С вирусами и гриппа A и B вирусов. [ необходима цитата ] Исследователи работают над расширением диапазона противовирусных препаратов на другие семейства патогенов.

Разработка безопасных и эффективных противовирусных препаратов затруднена, потому что вирусы используют клетки хозяина для размножения. Это затрудняет поиск мишеней для лекарства, которые могли бы взаимодействовать с вирусом, не нанося при этом вреда клеткам организма-хозяина. Более того, основная трудность в разработке вакцин и противовирусных препаратов связана с вирусной изменчивостью.

Появление противовирусных препаратов является результатом значительного расширения знаний о генетических и молекулярных функциях организмов, что позволило биомедицинским исследователям понять структуру и функции вирусов, основные достижения в методах поиска новых лекарств и давление, оказываемое на медицину. профессия по борьбе с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), причиной синдрома приобретенного иммунодефицита ( СПИД ).

Первые экспериментальные противовирусные препараты были разработаны в 1960-х годах, в основном для борьбы с вирусами герпеса , и были обнаружены с использованием традиционных методов поиска лекарств методом проб и ошибок . Исследователи вырастили культуры клеток и заразили их целевым вирусом. Затем они вводили в культуры химические вещества, которые, по их мнению, могли ингибировать вирусную активность, и наблюдали, повысился или снизился уровень вируса в культурах. Для более подробного изучения были выбраны химические вещества, которые, казалось, имели эффект.

Это была очень трудоемкая процедура, и в отсутствие хороших знаний о том, как работает целевой вирус, было неэффективно обнаруживать эффективные противовирусные препараты, которые имели мало побочных эффектов . Только в 1980-х годах, когда начали раскрывать полные генетические последовательности вирусов, исследователи начали подробно изучать, как вирусы работают, и какие именно химические вещества необходимы, чтобы помешать их репродуктивному циклу.

Дизайн противовирусных препаратов [ править ]

Антивирусное нацеливание [ править ]

Общая идея, лежащая в основе разработки современных противовирусных препаратов, состоит в том, чтобы идентифицировать вирусные белки или части белков, которые можно отключить. Эти «мишени», как правило, должны быть как можно более непохожими на какие-либо белки или части белков человека, чтобы снизить вероятность побочных эффектов. Мишени также должны быть общими для многих штаммов вируса или даже для разных видов вирусов в одном семействе, поэтому одно лекарство будет иметь широкую эффективность. Например, исследователь может нацелить критический фермент, синтезируемый вирусом, но не пациентом, который является общим для всех штаммов, и посмотреть, что можно сделать, чтобы помешать его работе.

После того, как мишени определены, можно выбрать лекарственные препараты-кандидаты либо из уже известных лекарств, обладающих соответствующими эффектами, либо путем фактического конструирования кандидата на молекулярном уровне с помощью программы компьютерного дизайна .

Целевые белки могут быть изготовлены в лаборатории для тестирования возможных вариантов лечения путем встраивания гена , синтезирующего целевой белок, в бактерии или другие виды клеток. Затем клетки культивируют для массового производства белка, который затем можно подвергнуть воздействию различных вариантов лечения и оценить с помощью технологий «быстрого скрининга».

Подходы по стадиям жизненного цикла вирусов [ править ]

Вирусы состоят из генома, а иногда и нескольких ферментов, хранящихся в капсуле из белка (называемой капсидом ), иногда покрытой липидным слоем (иногда называемым «оболочкой»). Вирусы не могут воспроизводиться сами по себе, а вместо этого размножаются, подчиняя клетку-хозяина, чтобы производить свои копии, таким образом производя следующее поколение.

Исследователи, работающие над такими стратегиями « рационального дизайна лекарств » для разработки противовирусных препаратов, пытались атаковать вирусы на каждой стадии их жизненного цикла. Было обнаружено, что некоторые виды грибов содержат несколько противовирусных химикатов с аналогичным синергическим действием. [6] Соединения, выделенные из плодовых тел и фильтратов различных грибов, обладают широким спектром противовирусной активности, но до успешного производства и доступности таких соединений, как передовые противовирусные препараты, еще далеко. [7] Жизненные циклы вирусов различаются по своим точным деталям в зависимости от типа вируса, но все они имеют общую закономерность:

  1. Присоединение к клетке-хозяину.
  2. Высвобождение вирусных генов и, возможно, ферментов в клетку-хозяин.
  3. Репликация вирусных компонентов с использованием аппарата клетки-хозяина.
  4. Сборка вирусных компонентов в полные вирусные частицы.
  5. Выпуск вирусных частиц для заражения новых клеток-хозяев.

Перед входом в ячейку [ править ]

Одна противовирусная стратегия состоит в том, чтобы помешать способности вируса проникать в клетку-мишень. Для этого вирус должен пройти последовательность шагов, начиная со связывания со специфической « рецепторной » молекулой на поверхности клетки-хозяина и заканчивая «снятием оболочки» вируса внутри клетки и высвобождением ее содержимого. Вирусы, имеющие липидную оболочку, должны также слить свою оболочку с клеткой-мишенью или с везикулой, которая транспортирует их в клетку, прежде чем они смогут освободиться от оболочки.

Этот этап репликации вируса можно подавить двумя способами:

  1. Использование агентов, имитирующих вирус-ассоциированный белок (VAP) и связывающихся с клеточными рецепторами. Это может включать антиидиотипические антитела к VAP , природные лиганды рецептора и антитела против рецептора. [ требуется разъяснение ]
  2. Использование агентов, имитирующих клеточный рецептор и связывающихся с VAP. Сюда входят антитела против VAP , антиидиотипические антитела к рецепторам, посторонние рецепторы и синтетические имитаторы рецепторов.

Эта стратегия создания лекарств может быть очень дорогостоящей, и, поскольку процесс создания антиидиотипических антител отчасти является методом проб и ошибок, он может быть относительно медленным до тех пор, пока не будет произведена адекватная молекула.

Ингибитор входа [ править ]

Очень ранней стадией вирусной инфекции является проникновение вируса , когда вирус прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее. Для борьбы с ВИЧ разрабатывается ряд препаратов, «препятствующих проникновению» или «блокирующих проникновение». ВИЧ наиболее сильно нацелен на белые кровяные тельца иммунной системы, известные как «хелперные Т-клетки», и идентифицирует эти клетки-мишени через поверхностные Т-клеточные рецепторы, обозначенные « CD4 » и « CCR5 ». Попытки помешать связыванию ВИЧ с рецептором CD4 не смогли остановить заражение ВИЧ хелперных Т-клеток, но исследования продолжаются, пытаясь помешать связыванию ВИЧ с рецептором CCR5 в надежде, что это будет более эффективно.

ВИЧ заражает клетку посредством слияния с клеточной мембраной, для чего требуются два разных клеточных молекулярных участника, CD4 и хемокиновый рецептор (различающийся в зависимости от типа клетки). Подходы к блокированию этого слияния вируса и клетки показали некоторые перспективы в предотвращении проникновения вируса в клетку. По крайней мере, один из этих ингибиторов проникновения - биомиметический пептид под названием энфувиртид или торговое название Fuzeon - получил одобрение FDA и используется в течение некоторого времени. Потенциально одним из преимуществ использования эффективного агента, блокирующего проникновение или ингибирующего проникновение, является то, что он потенциально может не только предотвратить распространение вируса внутри инфицированного человека, но также и его распространение от инфицированного к неинфицированному человеку.

Одно из возможных преимуществ терапевтического подхода, заключающегося в блокировании проникновения вируса (в отличие от доминирующего в настоящее время подхода ингибирования вирусных ферментов), состоит в том, что вирусу может оказаться труднее развить устойчивость к этой терапии, чем вирусу, чтобы мутировать или развивать свои ферментативные свойства. протоколы.

Ингибитор удаления покрытия [ править ]

Также были исследованы ингибиторы отслаивания. [8] [9]

Амантадин и римантадин были введены для борьбы с гриппом. Эти агенты действуют на проникновение и отслаивание. [10]

Pleconaril работает против риновирусов , вызывающих простуду , блокируя карман на поверхности вируса, который контролирует процесс удаления покрытия. Этот карман похож на большинство штаммов риновирусов и энтеровирусов , которые могут вызывать диарею, менингит , конъюнктивит и энцефалит .

Некоторые ученые утверждают, что вакцина против риновирусов, основной причины простуды, достижима. Вакцины, в которых одновременно сочетаются десятки разновидностей риновирусов, эффективны для стимуляции противовирусных антител у мышей и обезьян, сообщили исследователи в Nature Communications в 2016 году.

Риновирусы - самая частая причина простуды; другие вирусы, такие как респираторно-синцитиальный вирус , вирус парагриппа и аденовирусы, также могут вызывать их. Риновирусы также обостряют приступы астмы. Хотя риновирусы бывают разных видов, они не дрейфуют в той же степени, что и вирусы гриппа. Смесь 50 типов инактивированных риновирусов должна в некоторой степени стимулировать нейтрализующие антитела против них всех.

Во время вирусного синтеза [ править ]

Второй подход - нацелить на процессы, которые синтезируют компоненты вируса после того, как вирус вторгается в клетку.

Обратная транскрипция [ править ]

Один из способов сделать это - разработать аналоги нуклеотидов или нуклеозидов, которые выглядят как строительные блоки РНК или ДНК , но деактивируют ферменты, синтезирующие РНК или ДНК, после включения аналога. Этот подход чаще связан с ингибированием обратной транскриптазы (РНК в ДНК), чем с «нормальной» транскриптазой (ДНК в РНК).

Первый успешный противовирусный препарат, ацикловир , представляет собой аналог нуклеозидов и эффективен против герпесвирусных инфекций. Первый противовирусный препарат будет одобрен для лечения ВИЧ - инфекции, зидовудин (AZT), также является аналогом нуклеозида.

Более глубокие знания о действии обратной транскриптазы привели к появлению более эффективных аналогов нуклеозидов для лечения ВИЧ-инфекций. Один из этих препаратов, ламивудин , был одобрен для лечения гепатита B, который использует обратную транскриптазу как часть процесса репликации. Исследователи пошли дальше и разработали ингибиторы, которые не похожи на нуклеозиды, но все же могут блокировать обратную транскриптазу.

Другая мишень, рассматриваемая для противовирусных препаратов ВИЧ, включает РНКазу H, которая является компонентом обратной транскриптазы, которая расщепляет синтезированную ДНК от исходной вирусной РНК.

Интегрировать [ править ]

Другой мишенью является интеграза , которая интегрирует синтезированную ДНК в геном клетки-хозяина.

Транскрипция [ править ]

Как только вирусный геном начинает работать в клетке-хозяине, он генерирует молекулы информационной РНК (мРНК), которые направляют синтез вирусных белков. Производство мРНК инициируется белками, известными как факторы транскрипции . В настоящее время разрабатываются несколько противовирусных препаратов, которые блокируют прикрепление факторов транскрипции к вирусной ДНК.

Перевод / антисмысловой [ править ]

Геномика не только помогла найти мишени для многих противовирусных препаратов, но и заложила основу для совершенно нового типа лекарств, основанных на «антисмысловых» молекулах. Это сегменты ДНК или РНК, которые созданы как молекула, комплементарная критическим участкам вирусных геномов, и связывание этих антисмысловых сегментов с этими целевыми участками блокирует работу этих геномов. Был представлен фосфоротиоатный антисмысловой препарат под названием фомивирсен , который используется для лечения оппортунистических глазных инфекций у пациентов со СПИДом, вызванных цитомегаловирусом , а другие антисмысловые противовирусные препараты находятся в стадии разработки. Антисмысловой структурный тип, который оказался особенно ценным в исследованиях, - это антисмысловой морфолино .

Морфолино-олигонуклеотиды использовались для экспериментального подавления многих типов вирусов:

  • калицивирусы [11]
  • флавивирусы (включая WNV ) [12]
  • денге [13]
  • ВГС [14]
  • коронавирусы [15]
Перевод / рибозимы [ править ]

Еще один антивирусный метод, вдохновленный геномикой, - это набор лекарств на основе рибозимов , которые представляют собой ферменты, которые расщепляют вирусную РНК или ДНК на выбранных участках. В своем естественном ходе рибозимы используются как часть производственной последовательности вируса, но эти синтетические рибозимы предназначены для разрезания РНК и ДНК на участках, которые выведут их из строя.

Рибозит противовирусный для борьбы с гепатитом С , были предложено, [16] и рибозят противовирусные разрабатываются для борьбы с ВИЧ. [17] Интересным вариантом этой идеи является использование генетически модифицированных клеток, которые могут производить рибозимы, адаптированные к индивидуальным требованиям. Это часть более широких усилий по созданию генетически модифицированных клеток, которые можно вводить хозяину для атаки на патогены, генерируя специализированные белки, которые блокируют репликацию вируса на различных этапах жизненного цикла вируса.

Обработка белков и нацеливание [ править ]

Также возможно вмешательство в посттрансляционные модификации или нацеливание вирусных белков в клетку. [18]

Ингибиторы протеазы [ править ]

Некоторые вирусы содержат фермент, известный как протеаза, который разрезает вирусные белковые цепи, чтобы они могли быть собраны в их окончательную конфигурацию. ВИЧ включает протеазу, и поэтому были проведены значительные исследования по поиску « ингибиторов протеазы », которые атакуют ВИЧ на этой фазе его жизненного цикла. [19] Ингибиторы протеазы стали доступны в 1990-х годах и доказали свою эффективность, хотя могут иметь необычные побочные эффекты, например, вызывать накопление жира в необычных местах. [20] В настоящее время разрабатываются улучшенные ингибиторы протеазы.

Ингибиторы протеазы также встречаются в природе. Ингибитор протеазы был выделен из гриба шиитаке ( Lentinus edodes ). [21] Присутствие этого может объяснить отмеченную противовирусную активность гриба шиитаке in vitro . [22]

Нацеливание на длинную спираль дцРНК [ править ]

Большинство вирусов продуцируют длинные спирали дцРНК во время транскрипции и репликации. Напротив, неинфицированные клетки млекопитающих обычно продуцируют спирали дцРНК из менее чем 24 пар оснований во время транскрипции. DRACO ( олигомеризатор каспазы, активируемый двухцепочечной РНК ) - это группа экспериментальных противовирусных препаратов, первоначально разработанных в Массачусетском технологическом институте . Сообщалось, что в культуре клеток DRACO обладает широким спектром эффективности против многих инфекционных вирусов, в том числе флавивируса денге , аренавируса Amapari и Tacaribe , вируса Гуама буньявируса и др.Гриппа H1N1 и риновируса , кроме того, было обнаружено, что они эффективны против гриппа in vivo у мышей-отъемышей. Сообщалось, что он избирательно индуцирует быстрый апоптоз в инфицированных вирусом клетках млекопитающих, оставляя неинфицированные клетки нетронутыми. [23] DRACO влияет на гибель клеток через одну из последних стадий пути апоптоза, в котором комплексы, содержащие внутриклеточные сигнальные молекулы апоптоза, одновременно связывают несколько прокаспаз . Прокаспазы трансактивируются посредством расщепления, активируют дополнительные каспазы в каскаде и расщепляют различные клеточные белки, тем самым убивая клетку.

Сборка [ править ]

Рифампицин действует на этапе сборки. [24]

Фаза выпуска [ править ]

Заключительный этап жизненного цикла вируса - это высвобождение завершенных вирусов из клетки-хозяина, и на этот этап также нацелены разработчики антивирусных препаратов. Два препарата, названные занамивир (Реленза) и осельтамивир (Тамифлю), которые были недавно введены для лечения гриппа, предотвращают высвобождение вирусных частиц, блокируя молекулу нейраминидазы, которая обнаруживается на поверхности вирусов гриппа и также кажется постоянной в течение широкий спектр штаммов гриппа.

Стимуляция иммунной системы [ править ]

Вторая категория тактики борьбы с вирусами заключается не в непосредственной атаке вирусов, а в том, чтобы побудить иммунную систему организма атаковать их. Некоторые противовирусные препараты этого типа не нацелены на конкретный патоген, а вместо этого стимулируют иммунную систему к атаке ряда патогенов.

Одним из наиболее известных препаратов этого класса являются интерфероны , подавляющие вирусный синтез в инфицированных клетках. [25] Одна форма человеческого интерферона, называемая «интерферон альфа», хорошо известна как часть стандартного лечения гепатита B и C, [26] и другие интерфероны также исследуются для лечения различных заболеваний.

Более конкретный подход заключается в синтезе антител , белковых молекул, которые могут связываться с патогеном и маркировать его для атаки другими элементами иммунной системы. Как только исследователи идентифицируют конкретную цель на патогене, они могут синтезировать количество идентичных «моноклональных» антител, чтобы связать эту цель. В настоящее время продается моноклональный препарат, помогающий бороться с респираторно-синцитиальным вирусом у младенцев [27], а антитела, очищенные от инфицированных людей, также используются для лечения гепатита B. [28]

Устойчивость к противовирусным препаратам [ править ]

Устойчивость к противовирусным препаратам можно определить по пониженной чувствительности к лекарственному средству, вызванной изменениями вирусных генотипов. В случае устойчивости к противовирусным препаратам эффективность лекарств против целевого вируса либо снижена, либо отсутствует. [29] Проблема неизбежно остается основным препятствием для противовирусной терапии, поскольку она распространяется почти на все специфические и эффективные противомикробные препараты , включая противовирусные. [30]

В Центрах по контролю и профилактике заболеваний (CDC) включительно рекомендует никому шесть месяцев и старше , чтобы получить ежегодную прививку , чтобы защитить их от гриппа А вирусов (H1N1) и (H3N2) и до двух гриппа B вирусов ( в зависимости от вакцинации). [29] Комплексная защита начинается с обеспечения своевременной и полной вакцинации. Однако вакцины являются профилактическими и обычно не используются после заражения пациента вирусом. Кроме того, доступность этих вакцин может быть ограничена по финансовым или географическим причинам, которые могут снизить эффективность коллективного иммунитета, что делает необходимость эффективных противовирусных препаратов. [29]

Три FDA утвержденных нейраминидазы противовирусных препаратов против гриппа , доступных в Соединенных Штатах, рекомендованных CDC, включают в себя: озельтамивир (Тамифлю), занамивир (Relenza) и перамивир (Rapivab). [29] Устойчивость к противовирусным препаратам гриппа часто возникает в результате изменений нейраминидазы и белков гемагглютинина на поверхности вируса. В настоящее время ингибиторы нейраминидазы (NAI) являются наиболее часто назначаемыми противовирусными препаратами, поскольку они эффективны против гриппа A и B. Однако известно, что устойчивость к противовирусным препаратам развивается, если мутации в белках нейраминидазы препятствуют связыванию NAI. [31] Это было замечено в мутации H257Y, ответственной за осельтамивир.устойчивость к штаммам H1N1 в 2009 году. [29] Неспособность ингибиторов NA связываться с вирусом позволила этому штамму вируса с мутацией устойчивости распространиться в результате естественного отбора. Кроме того, в исследовании, опубликованном в 2009 году в журнале Nature Biotechnology, подчеркивается настоятельная необходимость увеличения запасов осельтамивира (Тамифлю) дополнительными противовирусными препаратами, включая занамивир (Реленза). Этот вывод был основан на оценке эффективности этих препаратов, предполагающей, что нейраминидаза (NA) «свиного гриппа» H1N1 2009 приобрела мутацию устойчивости к тамифлю (His274Tyr), которая в настоящее время широко распространена в штаммах сезонного гриппа H1N1. [32]

Происхождение устойчивости к противовирусным препаратам [ править ]

Генетический состав вирусов постоянно меняется, что может привести к тому, что вирус станет устойчивым к доступным в настоящее время методам лечения. [33] Вирусы могут стать устойчивыми благодаря спонтанным или периодическим механизмам на протяжении всего курса противовирусного лечения. [29] Пациенты с ослабленным иммунитетом чаще, чем пациенты с иммунодефицитом, госпитализированные с пневмонией, подвергаются наибольшему риску развития устойчивости к осельтамивиру во время лечения. [29] После контакта с другим гриппом те, кто получал осельтамивир для «постконтактной профилактики», также подвергаются более высокому риску резистентности. [34]

Механизмы развития устойчивости к противовирусным препаратам зависят от типа рассматриваемого вируса. РНК-вирусы, такие как гепатит С и грипп A, имеют высокий процент ошибок во время репликации генома, поскольку РНК-полимеразы не обладают активностью корректора. [35] РНК-вирусы также имеют небольшой размер генома, обычно менее 30 т.п.н., что позволяет им поддерживать высокую частоту мутаций. [36] ДНК-вирусы, такие как ВПЧ и герпесвирус, захватывают механизмы репликации клетки-хозяина, что дает им возможность корректировать данные во время репликации. Поэтому ДНК-вирусы менее подвержены ошибкам, обычно менее разнообразны и эволюционируют медленнее, чем РНК-вирусы. [35]В обоих случаях вероятность мутаций увеличивается из-за скорости размножения вирусов, что дает больше возможностей для возникновения мутаций в последовательных репликациях. Миллиарды вирусов производятся каждый день в ходе инфекции, и каждая репликация дает еще один шанс мутациям, кодирующим возникновение устойчивости. [37]

В организме одновременно могут присутствовать несколько штаммов одного вируса, и некоторые из этих штаммов могут содержать мутации, вызывающие устойчивость к противовирусным препаратам. [30] Этот эффект, называемый квазивидовой моделью , приводит к огромным вариациям в любом конкретном образце вируса и дает возможность естественному отбору отдавать предпочтение вирусным штаммам с наивысшей приспособленностью каждый раз, когда вирус распространяется к новому хозяину. [38] Кроме того, рекомбинация, объединение двух разных вирусных вариантов и реассортация , то есть перестановка вирусных генных сегментов между вирусами в одной и той же клетке, играют роль в устойчивости, особенно при гриппе. [36]

Сообщалось о противовирусной устойчивости к противовирусным препаратам от герпеса, ВИЧ, гепатита B и C и гриппа, но устойчивость к противовирусным препаратам возможна для всех вирусов. [30] Механизмы противовирусной устойчивости различаются в зависимости от типа вируса.

Обнаружение противовирусной устойчивости [ править ]

CDC проводит национальный и международный надзор для определения эффективности противовирусных препаратов от гриппа, одобренных FDA. [29] Представители органов общественного здравоохранения используют эту информацию для выработки текущих рекомендаций по использованию противовирусных препаратов от гриппа. ВОЗ также рекомендует провести углубленные эпидемиологические исследования для контроля потенциальной передачи резистентного вируса и предотвращения его прогрессирования в будущем. [39] По мере совершенствования новых методов лечения и выявления устойчивости к противовирусным препаратам может развиваться разработка стратегий борьбы с неизбежным возникновением устойчивости к противовирусным препаратам. [40]

Варианты лечения противовирусных резистентных патогенов [ править ]

Если вирус не полностью уничтожен во время приема противовирусных препаратов, лечение создает узкое место в вирусной популяции, которая выбирает устойчивость, и есть шанс, что устойчивый штамм может повторно заселить хозяина. [41] Следовательно, механизмы лечения вирусов должны учитывать отбор устойчивых вирусов.

Наиболее часто используемым методом лечения резистентных вирусов является комбинированная терапия, при которой в одной схеме лечения используются несколько противовирусных препаратов. Считается, что это снижает вероятность того, что одна мутация может вызвать устойчивость к противовирусным препаратам, поскольку противовирусные препараты в коктейле нацелены на разные стадии жизненного цикла вируса. [42] Это часто используется в ретровирусах, таких как ВИЧ, но ряд исследований продемонстрировал его эффективность и против гриппа А. [43] Перед началом лечения вирусы также могут быть проверены на устойчивость к лекарствам. Это сводит к минимуму воздействие ненужных противовирусных препаратов и гарантирует использование эффективных лекарств. Это может улучшить исходы для пациентов и помочь обнаружить новые мутации устойчивости во время рутинного сканирования известных мутантов.[41] Однако в настоящее время это не применялось последовательно в лечебных учреждениях.

Прививки [ править ]

В то время как большинство противовирусных препаратов лечат вирусную инфекцию, вакцины являются первой линией упреждающей защиты от патогенов. Вакцинация включает введение (т.е. путем инъекции) небольшого количества обычно инактивированного или ослабленного антигенного материала для стимуляции иммунной системы человека . Иммунная система реагирует развитием лейкоцитов для борьбы с введенным патогеном, что приводит к формированию адаптивного иммунитета . [44] Вакцинация в популяции приводит к формированию коллективного иммунитета и значительному улучшению здоровья населения при значительном сокращении вирусных инфекций и болезней. [45]

Политика вакцинации [ править ]

Политика вакцинации в Соединенных Штатах состоит из государственных и частных требований к вакцинации. Например, государственные школы требуют, чтобы учащиеся прошли вакцинацию (так называемый «график вакцинации») от вирусов и бактерий, таких как дифтерия , коклюш и столбняк (DTaP), корь , эпидемический паротит , краснуха (MMR), ветряная оспа (ветряная оспа), гепатит B и т. Д. ротавирус , полиомиелит и многое другое. Частным учреждениям может потребоваться ежегодная вакцинация против гриппа. Центр по контролю и профилактике заболеванийподсчитано, что плановая иммунизация новорожденных предотвращает около 42 000 смертей и 20 миллионов случаев заболеваний ежегодно, что позволяет сэкономить около 13,6 миллиардов долларов. [46]

Споры о вакцинации [ править ]

Несмотря на их успехи, в Соединенных Штатах существует множество стигматизации вокруг вакцин, из-за которой люди не проходят полную вакцинацию. Эти «пробелы» в вакцинации приводят к ненужному заражению, смерти и расходам. [47] Есть две основные причины неполной вакцинации:

  1. Вакцины, как и другие виды лечения, могут вызвать у некоторых людей осложнения ( аллергические реакции ). Вакцины не вызывают аутизм , как указано национальными учреждениями здравоохранения, таких как США Центры по контролю и профилактике заболеваний , [48] США Института медицины , [49] и Великобритании Национальной службы здравоохранения [50]
  2. Низкий уровень заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин, в результате коллективного иммунитета также делает вакцины ненужными и оставляет многих невакцинированными. [51] [52]

Хотя Американская академия педиатрии поддерживает всеобщую иммунизацию [53], они отмечают, что врачи должны уважать отказ родителей вакцинировать своих детей после достаточных советов и при условии, что ребенок не подвергается значительному риску заражения. Родители также могут ссылаться на религиозные причины, чтобы избежать обязательной вакцинации в государственных школах, но это снижает коллективный иммунитет и увеличивает риск вирусной инфекции. [45]

Ограничения вакцин [ править ]

Вакцины укрепляют иммунную систему организма, чтобы лучше атаковать вирусы на стадии «полной частицы» вне клеток организма. Они традиционно состоят из ослабленной (живое ослабленное) или инактивированной (убитой) версии вируса. Эти вакцины могут, в очень редких случаях, нанести вред хозяину, непреднамеренно заразив хозяина полноценной вирусной инвазией [ необходима цитата ] . Недавно были разработаны «субъединичные» вакцины, которые состоят исключительно из белков-мишеней патогена. Они стимулируют систему иммунитета , не делая серьезный вред хозяину [ править ] . В любом случае, когда настоящий патоген атакует субъекта, иммунная система быстро реагирует на него и блокирует его.

Вакцины очень эффективны против стабильных вирусов, но имеют ограниченное применение при лечении уже инфицированного пациента. Их также трудно успешно применить против быстро мутирующих вирусов, таких как грипп (вакцина от которого обновляется каждый год) и ВИЧ . В этих случаях особенно полезны противовирусные препараты.

Антиретровирусная терапия как профилактика ВИЧ [ править ]

После исследования HPTN 052 и исследования PARTNER имеются убедительные доказательства того, что антиретровирусные препараты подавляют передачу, когда вирус ВИЧ у человека, живущего с ВИЧ, не обнаруживается в течение 6 месяцев или дольше. [54] [55]

Государственная политика [ править ]

Использование и распространение [ править ]

Рекомендации относительно вирусных диагнозов и лечения часто меняются и ограничивают качество медицинской помощи. [56] Даже когда врачи диагностируют грипп у пожилых пациентов, использование противовирусного лечения может быть низким. [57] Знания поставщиков о противовирусной терапии могут улучшить уход за пациентами, особенно в гериатрической медицине. Кроме того, в местных отделениях здравоохранения, имеющих доступ к противовирусным препаратам, рекомендации могут быть нечеткими, что приводит к задержкам в лечении. [58] При использовании терапии, чувствительной ко времени, отсрочка может привести к отсутствию лечения. В целом, национальные руководства по инфекционному контролю и лечению стандартизируют уход и повышают безопасность медицинских работников и пациентов. Руководящие принципы, такие как те, которые предоставленыЦентры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) во время пандемии гриппа 2009 года, вызванной вирусом H1N1 , рекомендуют, среди прочего, схемы противовирусного лечения, алгоритмы клинической оценки для координации помощи и руководящие принципы противовирусной химиопрофилактики для лиц, подвергшихся воздействию. [59] Роли фармацевтов и аптек также расширились, чтобы удовлетворить потребности населения во время чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. [60]

Накопление [ править ]

Инициативами по обеспечению готовности к чрезвычайным ситуациям в области общественного здравоохранения управляет CDC через Управление готовности и реагирования в области общественного здравоохранения. [61] Фонды направлены на поддержку сообществ в подготовке к чрезвычайным ситуациям в области общественного здравоохранения, включая пандемический грипп . Стратегический национальный запас (СНС), также управляемый CDC, состоит из оптовых партий лекарств и материалов для использования во время таких чрезвычайных ситуаций. [62] Запасы противовирусных препаратов позволяют подготовиться к нехватке противовирусных препаратов в случае чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. Во время пандемии H1N1 в 2009–2010 годах руководящие принципы использования социальных сетей местными департаментами здравоохранения были нечеткими, что выявило пробелы в планировании противовирусной терапии. [58]Например, в местных отделах здравоохранения, которые получали противовирусные препараты от социальных сетей, не было прозрачных инструкций по использованию этих препаратов. Этот пробел затруднял создание планов и политик для их использования и доступности в будущем, что приводило к задержкам в лечении.

См. Также [ править ]

  • Антиретровирусные препараты (особенно ВААРТ при ВИЧ)
  • CRISPR-Cas13 [63]
  • Открытие и разработка антагонистов рецептора CCR5 (для ВИЧ)
  • Моноклональные антитела
  • Нестероидный противовоспалительный препарат
  • Список противовирусных препаратов
  • Вируцид
  • Антиприонные препараты и астемизол
  • Открытие и разработка ингибиторов NS5A
  • Исследование перепрофилирования лекарств от COVID-19

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Medmicro Глава 52" . Архивировано из оригинального 18 августа 2000 года . Проверено 21 февраля 2009 года .
  2. ^ Rossignol JF (2014). «Нитазоксанид: первое в своем классе противовирусное средство широкого спектра действия» . Antiviral Res . 110 : 94–103. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2014.07.014 . PMC 7113776 . PMID 25108173 .  Первоначально разработанный и коммерциализированный как противопротозойное средство, нитазоксанид позже был идентифицирован как первый в своем классе противовирусный препарат широкого спектра действия и был перепрофилирован для лечения гриппа. ... С химической точки зрения нитазоксанид является основой для нового класса лекарств, называемых тиазолидами. Эти низкомолекулярные препараты нацелены на регулируемые хозяином процессы, участвующие в репликации вируса. ... Новая лекарственная форма нитазоксанида в настоящее время проходит глобальную фазу 3 клинических исследований для лечения гриппа. Нитазоксанид подавляет широкий спектр вирусов гриппа A и B, включая вирусы гриппа A (pH1N1) и птичий A (H7N9), а также вирусы, устойчивые к ингибиторам нейраминидазы. ... Нитазоксанид также подавляет репликацию широкого спектра других РНК- и ДНК-вирусов, включая респираторно-синцитиальный вирус,парагриппа, ротавируса, норовируса, гепатита B, гепатита C, денге, желтой лихорадки, вируса японского энцефалита и вируса иммунодефицита человека в анализах клеточных культур. Клинические испытания показали потенциальную роль тиазолидов в лечении ротавирусного и норовирусного гастроэнтерита, хронического гепатита B и хронического гепатита C. Текущие и будущие клинические разработки сосредоточены на вирусных респираторных инфекциях, вирусном гастроэнтерите и возникающих инфекциях, таких как лихорадка денге.Текущие и будущие клинические разработки сосредоточены на вирусных респираторных инфекциях, вирусном гастроэнтерите и возникающих инфекциях, таких как лихорадка денге.Текущие и будущие клинические разработки сосредоточены на вирусных респираторных инфекциях, вирусном гастроэнтерите и возникающих инфекциях, таких как лихорадка денге.
  3. ^ Рик Дэниэлс; Лесли Х. Николл. «Фармакология - сестринское дело». Современное медико-хирургическое сестринское дело . Cengage Learning, 2011. стр. 397.
  4. ^ Kisung Ко, Йорам Фекоитянка, Полин М. Радд, Дэвид Дж Харви, Raymond A. Dwek Сергей Спицын, Кэтлин А. Хэнлон, Чарльз Рупрехт, Бернхард Dietzschold, Максим Головкин и Копровский (2003). «Функция и гликозилирование противовирусных моноклональных антител растительного происхождения» . PNAS . 100 (13): 8013–18. Bibcode : 2003PNAS..100.8013K . DOI : 10.1073 / pnas.0832472100 . PMC 164704 . PMID 12799460 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  5. ^ Шницлер, P; Schön, K; Райхлинг, Дж (2001). «Противовирусная активность масла австралийского чайного дерева и масла эвкалипта против вируса простого герпеса в культуре клеток». Die Pharmazie . 56 (4): 343–47. PMID 11338678 . 
  6. ^ Lindequist, Ulrike; Нидермейер, Тимо Х.Дж.; Юлих, Вольф-Дитер (2005). «Фармакологический потенциал грибов» . Доказательная дополнительная и альтернативная медицина . 2 (3): 285–99. DOI : 10.1093 / ECAM / neh107 . PMC 1193547 . PMID 16136207 .  
  7. ^ Прадип, Прабин; Манджу, Видья; Ахсан, Мохаммад Фераз (2019), Агравал, Динеш Чандра; Dhanasekaran, Muralikrishnan (ред.), "Противовирусные Потенция Mushroom Трехсторонние", целебных грибов: Последние Прогресс в области исследований и развития ., Springer Сингапур, стр 275-97, DOI : 10.1007 / 978-981-13-6382-5_10 , ISBN 9789811363825
  8. Епископ NE (1998). «Исследование потенциальных ингибиторов распаковки вируса гепатита А». Интервирология . 41 (6): 261–71. DOI : 10.1159 / 000024948 . PMID 10325536 . S2CID 21222121 .  
  9. ^ Almela MJ, Гонсалес ME, Карраско L (май 1991). «Ингибиторы выделения полиовируса эффективно блокируют раннюю проницаемость мембраны, вызванную вирусными частицами» . J. Virol . 65 (5): 2572–77. DOI : 10,1128 / JVI.65.5.2572-2577.1991 . PMC 240614 . PMID 1850030 .  
  10. ^ Берингер, Пол; Трой, Дэвид А .; Ремингтон, Джозеф П. (2006). Ремингтон, наука и практика фармации . Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 1419. ISBN 978-0-7817-4673-1.
  11. ^ Stein DA, Скиллинг DE, Айверсен PL, Smith AW (2001). «Ингибирование везивирусных инфекций в культуре ткани млекопитающих с антисмысловыми морфолиноолигомерами». Antisense Nucleic Acid Drug Dev . 11 (5): 317–25. DOI : 10.1089 / 108729001753231696 . PMID 11763348 . 
  12. ^ Deas, TS; Binduga-Gajewska, I .; Тилгнер, М .; Ren, P .; Штейн, Д.А. Moulton, HM; Иверсен, Польша; Кауфман, ЭБ; Kramer, LD; Ши, П. -Я. (2005). «Ингибирование инфекций флавивирусов антисмысловыми олигомерами, специфически подавляющими трансляцию вирусов и репликацию РНК» . Журнал вирусологии . 79 (8): 4599–4609. DOI : 10,1128 / JVI.79.8.4599-4609.2005 . PMC 1069577 . PMID 15795246 .  
  13. ^ Кинни, RM; Huang, CY-H .; Роза, Британская Колумбия; Kroeker, AD; Дреер, TW; Иверсен, Польша; Штейн, Д.А. (2005). «Ингибирование серотипов 1-4 вируса денге в культурах клеток Vero с морфолиноолигомерами» . J. Virol . 79 (8): 5116–28. DOI : 10,1128 / JVI.79.8.5116-5128.2005 . PMC 1069583 . PMID 15795296 .  
  14. ^ Маккэффри А.П., Мез л, Карие М, CONTAG СН, Кей М. (2003). «Мощный и специфический антисмысловой ингибитор морфолино трансляции гепатита С у мышей» . Гепатология . 38 (2): 503–08. DOI : 10.1053 / jhep.2003.50330 . PMID 12883495 . S2CID 1612244 .  
  15. ^ Нойман, BW; Штейн, Д.А. Kroeker, AD; Паулино, AD; Moulton, HM; Иверсен, Польша; Бухмайер, MJ (июнь 2004 г.). «Антисмысловые морфолино-олигомеры, направленные против 5 'конца генома, ингибируют пролиферацию и рост коронавируса †» . J. Virol . 78 (11): 5891–99. DOI : 10,1128 / JVI.78.11.5891-5899.2004 . PMC 415795 . PMID 15140987 .  
  16. ^ Рю KJ, Ли SW (2003). «Определение наиболее доступных для рибозимов сайтов на внутреннем сайте входа рибосомы вируса гепатита С» . J. Biochem. Мол. Биол . 36 (6): 538–44. DOI : 10.5483 / BMBRep.2003.36.6.538 . PMID 14659071 . 
  17. ^ Bai J, J Rossi, Akkina R (март 2001). «Мультивалентные рибозимы против CCR для генной терапии ВИЧ типа 1 на основе стволовых клеток». AIDS Res. Гм. Ретровирусы . 17 (5): 385–99. DOI : 10.1089 / 088922201750102427 . PMID 11282007 . 
  18. Перейти ↑ Alarcón B, González ME, Carrasco L (1988). «Мегаломицин С, макролидный антибиотик, который блокирует гликозилирование белков и проявляет противовирусную активность». FEBS Lett . 231 (1): 207–11. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (88) 80732-4 . PMID 2834223 . S2CID 43114821 .  
  19. ^ Андерсон Дж, Шиффер С, Ли СК, Сванстром R (2009). «Ингибиторы вирусных протеаз». Противовирусные стратегии . Handb Exp Pharmacol . Справочник по экспериментальной фармакологии. 189 . С. 85–110. DOI : 10.1007 / 978-3-540-79086-0_4 . ISBN 978-3-540-79085-3. PMC  7120715 . PMID  19048198 .
  20. ^ Флинт, OP; Нур, Массачусетс; Груз, PW; Hylemon, PB; Ярашеский, К .; Котлер Д.П .; Паркер, РА; Белламин, А. (2009). «Роль ингибиторов протеазы в патогенезе ВИЧ-ассоциированной липодистрофии: клеточные механизмы и клинические последствия» . Toxicol Pathol . 37 (1): 65–77. DOI : 10.1177 / 0192623308327119 . PMC 3170409 . PMID 19171928 .  
  21. ^ Odani S, Томинага K, Kondou S (1999). «Ингибирующие свойства и первичная структура нового ингибитора сериновой протеиназы из плодового тела базидиомицета Lentinus edodes» . Европейский журнал биохимии . 262 (3): 915–23. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.1999.00463.x . PMID 10411656 . 
  22. ^ Сузуки Н, Окубо А, Ямадзаки S, Suzuki К, Mitsuya Н, Toda S (1989). «Ингибирование инфекционности и цитопатического действия вируса иммунодефицита человека водорастворимым лигнином в экстракте культуральной среды мицелия Lentinus edodes (LEM)». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 160 (1): 367–73. DOI : 10.1016 / 0006-291X (89) 91665-3 . PMID 2469420 . 
  23. ^ Наездник TH, Зук CE, Ботчер TL, Фитиль ST, Пэнкост JS, Зусман BD (2011). «Противовирусные препараты широкого спектра действия» . PLOS ONE . 6 (7): e22572. Bibcode : 2011PLoSO ... 622572R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0022572 . PMC 3144912 . PMID 21818340 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  24. ^ Sodeik В, С Гриффитс, Эрикссон М, Мосс Б, Домс RW (1994). «Сборка вируса коровьей оспы: эффекты рифампицина на внутриклеточное распределение вирусного белка p65» . J. Virol . 68 (2): 1103–14. DOI : 10,1128 / JVI.68.2.1103-1114.1994 . PMC 236549 . PMID 8289340 .  
  25. Перейти ↑ Samuel CE (октябрь 2001 г.). «Противовирусное действие интерферонов» . Clin. Microbiol. Ред . 14 (4): 778–809. DOI : 10.1128 / CMR.14.4.778-809.2001 . PMC 89003 . PMID 11585785 .  
  26. ^ Burra P (2009). "Гепатит С". Семин. Liver Dis . 29 (1): 53–65. DOI : 10,1055 / с-0029-1192055 . PMID 19235659 . 
  27. ^ Nokes JD, Cane PA (декабрь 2008). «Новые стратегии борьбы с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией». Curr. Opin. Заразить. Дис . 21 (6): 639–43. DOI : 10.1097 / QCO.0b013e3283184245 . PMID 18978532 . S2CID 3065481 .  
  28. Перейти ↑ Akay S, Karasu Z (ноябрь 2008 г.). «Иммуноглобулин гепатита B и трансплантация печени, вызванная HBV» . Эксперт Opin Biol Ther (Представленная рукопись). 8 (11): 1815–22. DOI : 10.1517 / 14712598.8.11.1815 . PMID 18847315 . S2CID 71595650 .  
  29. ^ a b c d e f g h «Устойчивость к противовирусным препаратам гриппа | Сезонный грипп (грипп) | CDC» . www.cdc.gov . 25 октября 2018.
  30. ^ a b c Пиллэй, D; Замбон, М. (1998). «Устойчивость к противовирусным препаратам» . BMJ . 317 (7159): 660–62. DOI : 10.1136 / bmj.317.7159.660 . PMC 1113839 . PMID 9728000 .  
  31. ^ Мосс, Рональд; Дэйви, Ричард; Стейгбигель, Рой; Фанг, Фанг (июнь 2010 г.). «Ориентация на пандемический грипп: учебник по противовирусным препаратам от гриппа и лекарственной устойчивости» . Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (6): 1086–93. DOI : 10,1093 / JAC / dkq100 . PMID 20375034 . Проверено 30 октября 2018 года . 
  32. ^ Саундарараджан, V; Tharakaraman, K; Раман, R; Рагурам, S; Шрайвер, Z; Сасисекхаран, V; Сасисекхаран, Р. (июнь 2009 г.). «Экстраполяция из последовательности - вирус гриппа свиней H1N1 2009». Природа Биотехнологии . 27 (6): 510–13. DOI : 10.1038 / nbt0609-510 . PMID 19513050 . S2CID 22710439 .  
  33. ^ Nijhuis, M; ван Маарсевеен, Нью-Мексико; Баучер, Калифорния (2009). Устойчивость к противовирусным препаратам и влияние на способность репликации вирусов: эволюция вирусов под давлением противовирусных препаратов происходит в три фазы . Справочник по экспериментальной фармакологии . 189 . С. 299–320. DOI : 10.1007 / 978-3-540-79086-0_11 . ISBN 978-3-540-79085-3. PMID  19048205 .
  34. ^ «ВОЗ | Использование противовирусных препаратов и риск лекарственной устойчивости» . www.who.int .
  35. ^ a b Лодиш, H; Берк, А; Зипурский, С (2000). Молекулярная клеточная биология: вирусы - структура, функции и использование . Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman and Company . Проверено 1 декабря 2018 .
  36. ^ a b Раканиелло, Винсент. «Ошибочные способы синтеза РНК» . Блог вирусологии . Проверено 1 декабря 2018 .
  37. ^ Thebaud, G; Chadeouf, J; Морелли, М; Макколи, Дж; Хейдон, Д. (2010). «Взаимосвязь между частотой мутаций и стратегией репликации в вирусах с одноцепочечной РНК с положительным смыслом» . Proc. Биол. Sci . 277 (1682): 809–17. DOI : 10.1098 / rspb.2009.1247 . PMC 2842737 . PMID 19906671 .  
  38. ^ «Вирусы - это модели для понимания разнообразия» . Природная микробиология . 3 (4): 389. 2018. DOI : 10.1038 / s41564-018-0145-3 . PMID 29588540 . 
  39. ^ Хайден, ФГ; де Йонг, Мэриленд (1 января 2011 г.). «Новые угрозы противовирусной устойчивости гриппа» . Журнал инфекционных болезней . 203 (1): 6–10. DOI : 10.1093 / infdis / jiq012 . PMC 3086431 . PMID 21148489 .  
  40. ^ Кимберлин, DW; Уитли, Р.Дж. (март 1996 г.). «Противовирусная резистентность: механизмы, клиническое значение и будущие последствия» . Журнал антимикробной химиотерапии . 37 (3): 403–21. DOI : 10.1093 / JAC / 37.3.403 . PMID 9182098 . 
  41. ^ a b Ирвин, К; Renzette, N; Ковалик, Т; Дженсен, Дж (2016). «Устойчивость к противовирусным препаратам как адаптивный процесс» . Эволюция вирусов . 2 (1): vew014. DOI : 10,1093 / ве / vew014 . PMC 5499642 . PMID 28694997 .  
  42. ^ Moscona, A (2009). «Глобальная передача гриппа, устойчивого к осельтамивиру». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (10): 953–56. DOI : 10.1056 / NEJMp0900648 . PMID 19258250 . S2CID 205104988 .  
  43. ^ Страсфельд, L; Чжоу, S (2010). «Устойчивость к противовирусным препаратам: механизмы и клинические последствия» . Клиники инфекционных болезней Северной Америки . 24 (2): 413–37. DOI : 10.1016 / j.idc.2010.01.001 . PMC 2871161 . PMID 20466277 .  
  44. ^ «Понимание того, как работают вакцины» (PDF) . Центр контроля заболеваний . Проверено 20 октября 2016 года .
  45. ^ а б Хейманн, DL; Эйлуорд, РБ (2006). Массовая вакцинация: когда и почему . Актуальные темы микробиологии и иммунологии . 304 . С. 1–16. DOI : 10.1007 / 3-540-36583-4_1 . ISBN 978-3-540-29382-8. PMID  16989261 .
  46. ^ Seither, R .; Масалович, С .; Knighton, CL; Mellerson, J .; Синглтон, JA; Гребы, СМ; Центры профилактики заболеваний (CDC) (2014). «Охват вакцинацией детей в детском саду - США, 2013–14 учебный год» . MMWR . 63 (41): 913–920. PMC 4584748 . PMID 25321068 .  
  47. ^ Омер, SB; Лосось, DA; Оренштейн, Вашингтон; де Харт, член парламента; Холзи, Н. (май 2009 г.). «Отказ от вакцины, обязательная иммунизация и риски заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (19): 1981–88. DOI : 10.1056 / NEJMsa0806477 . PMID 19420367 . 
  48. ^ «Вакцины не вызывают аутизм» . Центры по контролю и профилактике заболеваний. 23 ноября 2015 . Проверено 20 октября 2016 года .
  49. ^ Комитет по обзору безопасности иммунизации (2004). Обзор безопасности иммунизации: вакцины и аутизм. Издательство национальных академий. ISBN 0-309-09237-X . 
  50. ^ «Вакцина MMR» . Национальная служба здравоохранения . Проверено 20 октября 2016 года .
  51. ^ Hendriksz Т, Malouf PH, Сармьенто S, Фой JE. «Преодоление барьеров для пациентов на пути иммунизации». AOA Health Watch . 2013 : 9–14.CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  52. ^ «Барьеры и стратегии для улучшения вакцинации против гриппа среди медицинского персонала» . Центры по контролю и профилактике заболеваний. 7 сентября 2016 . Проверено 17 сентября 2016 года .
  53. ^ Diekema DS (2005). «Реагирование на отказ родителей от вакцинации детей» . Педиатрия . 115 (5): 1428–31. DOI : 10.1542 / peds.2005-0316 . PMID 15867060 . 
  54. ^ "HPTN 052" . HPTN . Проверено 29 сентября 2017 года .
  55. ^ Роджер А.Дж., Камбиано В., Брюун Т., Вернацца П., Коллинз С., Ван Лунзен Дж, Корбелли Г.М., Эстрада V, Геретти А.М., Белукас А., Асбое Д., Вичиана П., Гутьеррес Ф, Клотет Б., Прадье С, Герстофт Дж, Weber R, Westling K, Wandeler G, Prins JM, Rieger A, Stoeckle M, Kümmerle T, Bini T, Ammassari A, Gilson R, Krznaric I, Ristola M, Zangerle R, Handberg P, Antela A, Allan S, Phillips AN , Лундгрен Дж (12 июля 2016 г.). «Сексуальная активность без презервативов и риск передачи ВИЧ в серодифферентных парах, когда ВИЧ-положительный партнер использует супрессивную антиретровирусную терапию» . ДЖАМА . 316 (2): 171–181. DOI : 10,1001 / jama.2016.5148 . PMID 27404185 . 
  56. ^ Кунин, Марина; Энгельхард, Дэн; Томас, Шейн; Ашворт, Марк; Питерман, Леон (15 октября 2015 г.). «Проблемы реагирования на пандемию в первичной медико-санитарной помощи в период до вакцинации: качественное исследование» . Израильский журнал исследований политики здравоохранения . 4 (1): 32. DOI : 10,1186 / s13584-015-0028-5 . PMC 4606524 . PMID 26473026 .  
  57. ^ Линдегрен, Мэри Луиза; Гриффин, Мари Р .; Уильямс, Джон В .; Эдвардс, Кэтрин М .; Чжу, Ювэй; Митчел, Эд; Фрай, Алисия М .; Шаффнер, Уильям; Талбот, Х. Кейпп; Пирц, Кшиштоф (25 марта 2015 г.). «Противовирусное лечение пожилых людей, госпитализированных с гриппом, 2006–2012 годы» . PLOS ONE . 10 (3): e0121952. Bibcode : 2015PLoSO..1021952L . DOI : 10.1371 / journal.pone.0121952 . PMC 4373943 . PMID 25807314 .  
  58. ^ a b NACCHO (декабрь 2010 г.). Использование и распространение противовирусных препаратов в общественном здравоохранении: Отчет о совещании аналитического центра NACCHO (PDF) (Отчет). Архивировано из оригинального (PDF) 22 октября 2016 года . Проверено 21 октября +2016 .
  59. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний. «Грипп H1N1» .
  60. ^ Ходж, JG; Оренштейн, Д. Г. "Распространение и распределение антивирусных препаратов: обзор правовых и политических вопросов" . Ассоциация государственных и территориальных чиновников здравоохранения (ASTHO) .
  61. ^ «Финансирование и руководство для государственных и местных департаментов здравоохранения» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 21 октября +2016 .
  62. ^ «Стратегический национальный запас (СНС)» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 21 октября +2016 .
  63. ^ Freije Кэтрин А., Мирволд Кэмерон, Сет Хлой К., Лин Аарон Е., Велч Николь Л., Картер Янтарный, Metsky Хайден С., Ла Синтия Ю., Abudayyeh Омар О., Gootenberg Джонатан С., Yozwiak Натан л ., Чжан Фэн, Сабети Пардис С. (2019). «Программируемое ингибирование и обнаружение РНК-вирусов с использованием Cas13» . Молекулярная клетка . 76 (5): 826–837.e11. DOI : 10.1016 / j.molcel.2019.09.013 . PMC 7422627 . PMID 31607545 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )