Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
BRD4
Белок BRD4 PDB 2oss.png
Доступные конструкции
PDBПоиск человеческого UniProt: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2I8N , 2LSP , 2MJV , 2OSS , 2OUO , 2YEL , 2YEM , 3MXF , 3P5O , 3SVF , 3SVG , 3U5J , 3U5K , 3U5L , 3UVW , 3UVX , 3UVY , 3UW9 , 3ZYU , 4A9L , 4BJX , 4BW1 , 4BW2 , 4BW3 , 4BW4 , 4C66 , 4C67, 4CFK , 4CFL , 4CL9 , 4CLB , 4DON , 4E96 , 4F3I , 4GPJ , 4HBV , 4HBW , 4HBX , 4HBY , 4HXK , 4HXL , 4HXM , 4HXN , 4HXO , 4HXP , 4HXR , 4HORJS , 4HXR , 4HORJS , 4HXR , 4HORJS , 4HXR , 4HORJS, , 4J3I ,4KV1 , 4KV4 , 4LR6 , 4LRG , 4LYI , 4LYS , 4LYW , 4LZR , 4LZS , 4MEN , 4MEO , 4MEP , 4MEQ , 4MR3 , 4MR4 , 4NQM , 4NR8 , 4NUC , 4NUD , 4NUE , 4O74 , 4O72 , 4O72 , 4O72 , 4O72 , 4O72 4O76 , 4O77, 4O78 , 4O7A , 4O7B , 4O7C , 4O7E , 4O7F , 4OGI , 4OGJ , 4PCE , 4PCI , 4PS5 , 4QB3 , 4QR3 , 4QR4 , 4QR5 , 4QZS , 4UIX , 4UIZ , 4UYD , 4WIV , 4XY9 , 4XYA , 4Z1Q , 4Z1S , 4Z93 , 5А5С ,5A85 , 5BT4 , 5D3T , 5D3S , 5D3H , 5D3J , 5CTL , 4WHW , 5D3R , 4X2I , 5CPE , 5CRZ , 4YH3 , 4ZC9 , 5EI4 , 5D3P , 5CQT , 5D3L , 5EIS , 5CRM , 5D0C , 5EGU , 5CP5 , 5D25 , 5CY9 , 5COI , 5D26, 4YH4 , 5CS8 , 5ACY , 5DX4 , 5D24 , 5HM0 , 5HLS , 2N3K , 5JWM , 5DLX , 2NCZ , 2NNU , 5DW2 , 2ND1 , 4ZW1 , 5CFW , 2ND0 , 5DLZ

Идентификаторы
ПсевдонимыBRD4 , CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, бромодомен, содержащий 4
Внешние идентификаторыOMIM : 608749 HomoloGene : 137685 GeneCards : бромодоменсодержащий белок 4
Расположение гена ( человек )
Chr.Хромосома 19 (человека) [1]
Группа19п13.12Начинать15 235 519 п.н. [1]
Конец15332 545 п.н. [1]
Паттерн экспрессии РНК


Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• р53 связывания
• хроматина связывания
• GO: 0001948 связывание белка
• гистон лизин-ацетилированный связывания
• РНК - полимеразы II ядро связывания
• РНК - полимеразы II , карбокси-концевой домен киназы активности
• фермент связывания
• РНК - полимеразы II С-концевой домен связывания
• P-TEFb сложная привязка
Сотовый компонент• нуклеоплазма
• хромосома
• конденсированная ядерная хромосома
• ядро клетки
• цитозоль
Биологический процесс• ремоделирование хроматина
• регуляция транскрипции по шаблону ДНК
• негативная регуляция контрольной точки повреждения ДНК
• регуляция транскрипции, участвующая в переходе G1 / S митотического клеточного цикла
• транскрипция, шаблонная ДНК
• клеточный ответ на стимул повреждения ДНК
• регуляция воспалительного ответа
• позитивная регуляция передачи сигналов I-kappaB киназа / NF-kappaB
• позитивная регуляция перехода G2 / M митотического клеточного цикла
• регуляция фосфорилирования С-концевого домена РНК-полимеразы II
• вирусный процесс GO: 0022415
• положительная регуляция элонгации транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• организация хроматина
• фосфорилирование белка
• позитивная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• позитивная регуляция триметилирования гистонов H3-K36
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

23476

н / д

Ансамбль

ENSG00000141867

н / д

UniProt

O60885

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_014299
NM_058243
NM_001330384
NM_001379291
NM_001379292

н / д

RefSeq (белок)

NP_001317313
NP_055114
NP_490597
NP_001366220
NP_001366221

н / д

Расположение (UCSC)Chr 19: 15.24 - 15.33 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Бромодомен-содержащий белок 4 представляет собой белок , который у человека кодируется бромодоменсодержащий белок 4 гена . [3] [4]

BRD4 является членом семейства BET (бромодомен и дополнительный концевой домен), которое также включает BRD2 , BRD3 и BRDT . [5] BRD4, как и другие члены семейства BET, содержит два бромодомена, которые распознают остатки ацетилированного лизина . [6] BRD4 также имеет расширенный C-концевой домен с небольшой гомологией последовательностей с другими членами семейства BET. [5]

Структура [ править ]

Два бромодомена в BRD4, названные BD1 и BD2, состоят из 4 альфа-спиралей, связанных 2 петлями . [7] Структура домена ЕТ состоит из 3 альфа-спиралей и петли. [8] С-концевой домен BRD4 участвует в стимуляции транскрипции гена через взаимодействие с фактором элонгации транскрипции P-TEFb и РНК-полимеразой II . [9] [10] [11]

Функция [ править ]

Белок, кодируемый этим геном, гомологичен мышиному белку MCAP, который связывается с хромосомами во время митоза, и человеческому белку BRD2 (RING3), серин / треонинкиназе . Каждый из этих белков содержит два бромодомена, консервативный мотив последовательности, который может участвовать в нацеливании на хроматин . Этот ген был задействован как мишень хромосомы 19 для транслокации t (15; 19) (q13; p13.1), которая определяет срединную карциному NUT . Были описаны два альтернативно сплайсированных варианта транскрипта. [4]

Роль в раке [ править ]

В большинстве случаев карцинома средней линии NUT связана с транслокацией BRD4 с генами NUT. [12] BRD4 часто требуется для экспрессии Myc и других онкогенов, «управляющих опухолью», при гематологических раковых заболеваниях, включая множественную миелому , острый миелогенный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз. [13]

Бромодоменсодержащий белок 4 является главной мишенью ингибиторов BET , [14] [13] класс фармацевтических препаратов , в настоящее время оценивается в клинических испытаниях.

Взаимодействия [ править ]

Примечательно, что BRD4 взаимодействует с P-TEFb через свой домен взаимодействия P-TEFb (PID), тем самым стимулируя его киназную активность и стимулируя его фосфорилирование карбоксиконцевого домена (CTD) РНК-полимеразы II . [15] Недавний обзор. [16]

Было показано, что BRD4 взаимодействует с GATA1 , [17] JMJD6 , [18] RFC2 , [19] RFC3 , [19] RFC1 , [19] RFC4 [19] и RFC5 . [19]

BRD4 также участвует в связывании с диацетилированным белком Twist , и было показано, что нарушение этого взаимодействия подавляет онкогенез при базальном раке молочной железы. [20]

BRD4 также может взаимодействовать с различными ингибиторами, такими как MS417; Было показано, что ингибирование BRD4 с помощью MS417 подавляет активность NF-κB, наблюдаемую при ВИЧ-ассоциированном заболевании почек. [21] BRD4 также взаимодействует с апабеталоном (RVX-208), [22] который оценивается для лечения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000141867 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. Перейти ↑ Dey A, Ellenberg J, Farina A, Coleman AE, Maruyama T, Sciortino S, Lippincott-Schwartz J, Ozato K (сентябрь 2000 г.). «Бромодоменный белок, MCAP, связывается с митотическими хромосомами и влияет на переход G (2) -to-M» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (17): 6537–49. DOI : 10.1128 / MCB.20.17.6537-6549.2000 . PMC 86127 . PMID 10938129 .  
  4. ^ a b «Ген Entrez: бромодомен BRD4, содержащий 4» .
  5. ^ а б Цзэн Л., Чжоу М.М. (февраль 2002 г.). «Бромодомен: домен связывания ацетил-лизина» . Письма FEBS . 513 (1): 124–8. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (01) 03309-9 . PMID 11911891 . S2CID 29706103 .  
  6. ^ Ши - J, Vakoc CR (Jun 2014). «Механизмы терапевтического действия ингибирования BET бромодомена» . Молекулярная клетка . 54 (5): 728–736. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.05.016 . PMC 4236231 . PMID 24905006 .  
  7. ^ Devaiah BN, Singer DS (1 января 2013). «Два лица brd4: митотическая закладка и транскрипционный стержень» . Транскрипция . 4 (1): 13–17. DOI : 10,4161 / trns.22542 . PMC 3644036 . PMID 23131666 .  
  8. ↑ Wu SY, Chiang CM (май 2007 г.). «Двойной бромодомен-содержащий адаптер хроматина Brd4 и регуляция транскрипции» . Журнал биологической химии . 282 (18): 13141–5. DOI : 10,1074 / jbc.r700001200 . PMID 17329240 . 
  9. ^ Itzen, F; Грайфенберг, AK; Бёскен, Калифорния; Гейер, М (2014). «Brd4 активирует P-TEFb для фосфорилирования CTD РНК-полимеразы II» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (12): 7577–90. DOI : 10.1093 / NAR / gku449 . PMC 4081074 . PMID 24860166 .  
  10. ^ Йонкерс, я; Лис, JT (2015). «Освоение элонгации транскрипции с помощью РНК-полимеразы II» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 16 (3): 167–77. DOI : 10.1038 / nrm3953 . PMC 4782187 . PMID 25693130 .  
  11. ^ Ян, Z; Йик, JH; Chen, R; Курицы; Jang, MK; Озато, К; Чжоу, Q (2005). «Рекрутирование P-TEFb для стимуляции удлинения транскрипции белком бромодомена Brd4». Молекулярная клетка . 19 (4): 535–45. DOI : 10.1016 / j.molcel.2005.06.029 . PMID 16109377 . 
  12. Перейти ↑ French CA (июнь 2010). «Демистифицированная молекулярная патология карцином средней линии NUT». Журнал клинической патологии . 63 (6): 492–6. DOI : 10.1136 / jcp.2007.052902 . PMID 18552174 . S2CID 2200842 .  
  13. ^ а б Да Коста, D .; Agathanggelou, A .; Perry, T .; Weston, V .; Petermann, E .; Златанов, А .; Oldreive, C .; Wei, W .; Стюарт, Г. (19 июля 2013 г.). «Ингибирование BET как единый или комбинированный терапевтический подход при первичном педиатрическом B-предшественнике острого лимфобластного лейкоза» . Журнал рака крови . 3 (7): e126. DOI : 10.1038 / bcj.2013.24 . PMC 3730202 . PMID 23872705 .  
  14. ^ Ши - J, Vakoc CR (Jun 2014). «Механизмы терапевтического действия ингибирования BET бромодомена» . Молекулярная клетка . 54 (5): 728–36. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.05.016 . PMC 4236231 . PMID 24905006 .  
  15. ^ Itzen F, Greifenberg А.К., Bösken CA, Гейер M (июль 2014). «Brd4 активирует P-TEFb для фосфорилирования CTD РНК-полимеразы II» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (12): 7577–7590. DOI : 10.1093 / NAR / gku449 . PMC 4081074 . PMID 24860166 .  
  16. ^ Куарежма, AJ; Бугай А; Барборик М. (2016). «Взлом контроля удлинения РНК-полимеразы II с помощью 7SK snRNP и P-TEFb» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (8): 7527–7539. DOI : 10.1093 / NAR / gkw585 . PMC 5027500 . PMID 27369380 .  
  17. ^ Lamonica JM, Deng W, Kadauke S, Campbell AE, Gamsjaeger R, Wang H, Cheng Y, Billin AN, Hardison RC, Mackay JP, Blobel GA (май 2011). «Бромодоменовый белок Brd3 ассоциируется с ацетилированным GATA1, чтобы способствовать его занятости хроматином в генах-мишенях эритроида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (22): E159–68. DOI : 10.1073 / pnas.1102140108 . PMC 3107332 . PMID 21536911 .  
  18. ^ Liu W, Ма Q, Вонг K, Li W, Ohgi K, Zhang J, Аггарваль AK, Rosenfeld MG (декабрь 2013). «Brd4 и JMJD6-ассоциированные энхансеры анти-паузы в регуляции высвобождения транскрипционной паузы» . Cell . 155 (7): 1581–95. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.10.056 . PMC 3886918 . PMID 24360279 .  
  19. ^ a b c d e Маруяма Т., Фарина А., Дей А., Чеонг Дж., Бермудес В.П., Тамура Т., Скиортино С., Шуман Дж., Гурвиц Дж., Озато К. (сентябрь 2002 г.). «Белок бромодомена млекопитающих, brd4, взаимодействует с фактором репликации С и ингибирует переход к S-фазе» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (18): 6509–20. DOI : 10.1128 / MCB.22.18.6509-6520.2002 . PMC 135621 . PMID 12192049 .  
  20. ^ Ши Дж, Ван И, Цзэн Л., Ву И, Дэн Дж, Чжан Q, Лин И, Ли Дж, Кан Т, Тао М, Русинова Э, Чжан Г, Ван С, Чжу Х, Яо Дж, Цзэн Й.X, Эверс BM, Zhou MM, Zhou BP (февраль 2014 г.). «Нарушение взаимодействия BRD4 с диацетилированным Twist подавляет онкогенез при базальном раке молочной железы» . Раковая клетка . 25 (2): 210–225. DOI : 10.1016 / j.ccr.2014.01.028 . PMC 4004960 . PMID 24525235 .  
  21. ↑ Zhang G, Liu R, Zhong Y, Plotnikov AN, Zhang W, Zeng L, Rusinova E, Gerona-Nevarro G, Moshkina N, Joshua J, Chuang PY, Ohlmeyer M, He JC, Zhou MM (август 2012). «Снижение регуляции транскрипционной активности NF-κB при ВИЧ-ассоциированном заболевании почек посредством ингибирования BRD4» . Журнал биологической химии . 287 (34): 28840–28851. DOI : 10.1074 / jbc.M112.359505 . PMC 3436579 . PMID 22645123 .  
  22. ^ McLure KG, Gesner Е.М., Tsujikawa L, Харенко О.А., Attwell S, Кампо E, Wasiak S, Stein A, White A, Fontano E, Суто RK, Вонг NC, Wagner GS, Hansen HC, Young PR (31 декабря 2013) . «RVX-208, индуктор ApoA-I у человека, является антагонистом бромодомена BET» . PLOS ONE . 8 (12): e83190. Bibcode : 2013PLoSO ... 883190M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0083190 . PMC 3877016 . PMID 24391744 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Расположение генома человека BRD4 и страница сведений о гене BRD4 в браузере генома UCSC .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Французский Калифорния, Миёси И., Астер Дж. К., Кубониси И., Кролл Т. Г., Даль Син П., Варгас С. О., Перес-Атайде А. Р., Флетчер Дж. А. (декабрь 2001 г.). «Перестройка гена бромодомена BRD4 в агрессивной карциноме с транслокацией t (15; 19)» . Американский журнал патологии . 159 (6): 1987–92. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 63049-0 . PMC  1850578 . PMID  11733348 .
  • Маруяма Т., Фарина А., Дей А., Чеонг Дж., Бермудес В.П., Тамура Т., Скиортино С., Шуман Дж., Гурвиц Дж., Озато К. (сентябрь 2002 г.). «Белок бромодомена млекопитающих, brd4, взаимодействует с фактором репликации С и ингибирует переход к S-фазе» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (18): 6509–20. DOI : 10.1128 / MCB.22.18.6509-6520.2002 . PMC  135621 . PMID  12192049 .
  • Французский CA, Miyoshi I, Kubonishi I, Grier HE, Perez-Atayde AR, Fletcher JA (январь 2003 г.). «Онкоген слияния BRD4-NUT: новый механизм при агрессивной карциноме». Исследования рака . 63 (2): 304–7. PMID  12543779 .
  • Ю Дж., Кройл Дж. Л., Нисимура А., Озато К., Хоули П. М. (апрель 2004 г.). «Взаимодействие белка E2 бычьего папилломавируса с Brd4 связывает вирусную ДНК с митотическими хромосомами хозяина». Cell . 117 (3): 349–60. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00402-7 . PMID  15109495 . S2CID  14781328 .
  • Колланд Ф., Жак Икс, Троплин В., Мужен С., Грозело С., Гамбург А., Мейл А., Войчик Дж., Легрен П., Готье Дж. М. (июль 2004 г.). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека» . Геномные исследования . 14 (7): 1324–32. DOI : 10.1101 / gr.2334104 . PMC  442148 . PMID  15231748 .
  • Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж. Э., Виллен Дж., Ли Дж., Кон М.А., Кантли Л.С., Гиги С.П. (август 2004 г.). «Широкомасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . DOI : 10.1073 / pnas.0404720101 . PMC  514446 . PMID  15302935 .
  • Фарина А., Хаттори М., Цин Дж., Накатани И., Минато Н., Озато К. (октябрь 2004 г.). «Бромодоменный белок Brd4 связывается с GTPase-активирующим SPA-1, модулируя его активность и субклеточную локализацию» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (20): 9059–69. DOI : 10.1128 / MCB.24.20.9059-9069.2004 . PMC  517877 . PMID  15456879 .
  • Бакстер М.К., Макфиллипс М.Г., Озато К., Макбрайд А.А. (апрель 2005 г.). «Связывающая активность митотической хромосомы белка E2 папилломавируса коррелирует с взаимодействием с клеточным хромосомным белком Brd4» . Журнал вирусологии . 79 (8): 4806–18. DOI : 10,1128 / JVI.79.8.4806-4818.2005 . PMC  1069523 . PMID  15795266 .
  • Харуки Н., Кавагути К.С., Эйхенбергер С., Массион П.П., Гонсалес А., Газдар А.Ф., Минна Д.Д., Карбон Д.П., Данг Т.П. (июль 2005 г.). «Клонированный продукт слияния из редкого t (15; 19) (q13.2; p13.1) ингибирует S-фазу in vitro» . Журнал медицинской генетики . 42 (7): 558–64. DOI : 10.1136 / jmg.2004.029686 . PMC  1736105 . PMID  15994877 .
  • Schweiger MR, You J, Howley PM (май 2006 г.). «Белок бромодомена 4 опосредует функцию активации транскрипции папилломавируса E2» . Журнал вирусологии . 80 (9): 4276–85. DOI : 10,1128 / JVI.80.9.4276-4285.2006 . PMC  1472042 . PMID  16611886 .
  • Wu SY, Lee AY, Hou SY, Kemper JK, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Chiang CM (сентябрь 2006 г.). «Brd4 связывает нацеливание на хроматин с подавлением транскрипции ВПЧ» . Гены и развитие . 20 (17): 2383–96. DOI : 10,1101 / gad.1448206 . PMC  1560413 . PMID  16921027 .
  • Ю Дж., Сринивасан В., Денис Г. В., Харрингтон В. Дж., Баллестас М. Е., Кей К. М., Хоули П. М. (сентябрь 2006 г.). «Связанный с латентным периодом герпесвируса, связанный с саркомой Капоши ядерный антиген взаимодействует с белком бромодомена Brd4 на митотических хромосомах хозяина» . Журнал вирусологии . 80 (18): 8909–19. DOI : 10,1128 / JVI.00502-06 . PMC  1563901 . PMID  16940503 .
  • Сенешаль Х., Пуарье Г.Г., Куломб Б., Лайминс Л.А., Аршамбо Дж. (Февраль 2007 г.). «Аминокислотные замены, которые специфически нарушают транскрипционную активность папилломавируса E2, влияют на связывание с длинной изоформой Brd4». Вирусология . 358 (1): 10–7. DOI : 10.1016 / j.virol.2006.08.035 . PMID  17023018 .
  • Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Cell . 127 (3): 635–48. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983 . S2CID  7827573 .
  • Abbate EA, Voitenleitner C, Botchan MR (декабрь 2006 г.). «Структура комплекса E2, связывающего ДНК папилломавируса: Brd4 и пептид, который устраняет хромосомную ассоциацию HPV». Молекулярная клетка . 24 (6): 877–89. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.11.002 . PMID  17189190 .
  • Schweiger MR, Ottinger M, You J, Howley PM (сентябрь 2007 г.). «Brd4-независимая функция репрессии транскрипции белков е2 вируса папилломы» . Журнал вирусологии . 81 (18): 9612–22. DOI : 10,1128 / JVI.00447-07 . PMC  2045424 . PMID  17626100 .
  • Бисгроув Д.А., Махмуди Т., Хенкляйн П., Вердин Э. (август 2007 г.). «Консервативный взаимодействующий с P-TEFb домен BRD4 ингибирует транскрипцию ВИЧ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13690–5. Bibcode : 2007PNAS..10413690B . DOI : 10.1073 / pnas.0705053104 . PMC  1959443 . PMID  17690245 .