Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бевиримат
Bevirimat.svg
Клинические данные
Другие именаПА-457; 3-O- (3 ', 3'-диметилсукцинил) - бетулиновая кислота
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
  • никто
Фармакокинетические данные
Метаболизм Глюкуронизация печени ( опосредованная UGT1A3 )
Ликвидация Период полураспадаОт 56,3 до 69,5 часов
ЭкскрецияФекальный [1]
Идентификаторы
  • (1 R , 3a S , 5a R , 5b R , 7a R , 9 S , 11a R , 11b R , 13a R , 13b R ) -9- (3-карбокси-3-метилбутаноил) окси-5a, 5b, 8 , 8,11a-пентаметил-1-проп-1-ен-2-ил-1,2,3,4,5,6,7,7a, 9,10,11,11b, 12,13,13a, 13b -гексадекагидроциклопента [a] хризен-3a-карбоновая кислота
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.125.475 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаС 36 Н 56 О 6
Молярная масса584,838  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CC (= C) C1CCC2 (C1C3CCC4C5 (CCC (C (C5CCC4 (C3 (CC2) C) C) (C) C) OC (= O) CC (C) (C) C (= O) O) C) C (= O) O
  • InChI = 1S / C36H56O6 / c1-21 (2) 22-12-17-36 (30 (40) 41) 19-18-34 (8) 23 (28 (22) 36) 10-11-25-33 ( 7) 15-14-26 (42-27 (37) 20-31 (3,4) 29 (38) 39) 32 (5,6) 24 (33) 13-16-35 (25,34) 9 / h22-26,28H, 1,10-20H2,2-9H3, (H, 38,39) (H, 40,41) / t22-, 23 +, 24-, 25 +, 26-, 28 +, 33 -, 34 +, 35 +, 36- / м0 / с1 проверитьY
  • Ключ: YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Бевиримат (код исследования MPC-4326 ) - это лекарство против ВИЧ, полученное из соединения, подобного бетулиновой кислоте , впервые выделенного из китайской травы Syzygium claviflorum . Считается, что он ингибирует ВИЧ с помощью нового механизма, так называемого ингибирования созревания. [2] В настоящее время он не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Первоначально он был разработан фармацевтической компанией Panacos и прошел клинические испытания фазы IIb . 21 января 2009 года Myriad Genetics объявила о приобретении всех прав на бевиримат за 7 миллионов долларов США. [3]8 июня 2010 года Myriad Genetics объявила о прекращении разработки ингибиторов созревания , включая бевиримат, чтобы больше сосредоточиться на своем портфеле онкологических препаратов. [4]

Фармакокинетика [ править ]

Согласно единственному доступному в настоящее время исследованию, «средний конечный период полувыведения бевиримата составлял от 56,3 до 69,5 часов, а средний клиренс - от 173,9 до 185,8 мл / час». [5]

Механизм действия [ править ]

Подобно ингибиторам протеаз , бевиримат и другие ингибиторы созревания препятствуют процессингу протеазой вновь транслированного предшественника полипротеина ВИЧ, называемого gag . Gag - важный структурный белок вируса ВИЧ. Gag подвергается цепочке взаимодействий как с самим собой, так и с другими клеточными и вирусными факторами, чтобы выполнить сборку инфекционных вирусных частиц. Сборка ВИЧ - это двухэтапный процесс с участием промежуточного незрелого капсида, который подвергается структурно драматическому созреванию с образованием инфекционной частицы. Это изменение опосредуется вирусной протеазой, которая расщепляет предшественник полипротеина Gag, позволяя освободившимся частям снова собраться, чтобы сформировать ядро ​​зрелой вирусной частицы. [6]Бевиримат предотвращает репликацию вируса, специфически ингибируя расщепление капсидного белка (СА) от спейсерного белка SP1. Во-первых, бевиримат проникает в растущую вирусную частицу, когда она отрывается от инфицированной клетки, и связывается с полипептидом Gag в сайте расщепления CA / SP1. Это предотвращает расщепление ферментом протеазы CA-SP1. Поскольку белок капсида остается связанным с SP1, предотвращается сжатие ядра вирусной частицы до его нормальной зрелой формы, что имеет решающее значение для инфекционности, что приводит к высвобождению незрелой, неинфекционной частицы. [7]

Метаболизм [ править ]

Было обнаружено, что бевиримат не ингибирует систему цитохрома Р450 и не взаимодействует с человеческим Р-гликопротеином. [7]Необработанный бевиримат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. Некоторые из менее желательных свойств несоставного бевиримата и его солей включают: недостаточную биодоступность, плохую растворимость фармацевтической композиции в желудочном соке, недостаточную дисперсию бевиримата в желудочной жидкости, ниже стандартного долгосрочного профиля безопасности для пероральных лекарственных форм, ниже стандартного долгосрочного химическая и физическая стабильность конечной лекарственной формы, склонность к превращению в метастабильные формы, длительное время растворения для пероральных лекарственных форм и осаждение в желудочной или кишечной жидкости. Было показано, что некоторые фармацевтические композиции бевиримата в рецептуре обладают лучшими свойствами по сравнению с бевириматом без рецептуры. Некоторые из этих свойств включают: улучшенную биодоступность,[8] Бевиримат быстро абсорбировался после перорального приема, при этом определяемые концентрации присутствовали в плазме в течение 15 минут после приема, а пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через один-три часа после приема. Плазма имела средний период полувыведения из плазмы от 58 до 80 часов. Такой длительный период полувыведения бевиримата позволяет принимать его один раз в день. Выведение бевиримата в основном осуществляется гепатобилиарным путем, при этом выведение через почки составляет менее 1% дозы. [7]

Токсичность и побочные эффекты [ править ]

Доклинические исследования не выявили каких-либо признаков того, что бевиримат может быть связан с какими-либо конкретными проблемами безопасности, которые ограничивали бы его клиническое применение. Доклинические исследования in vitro на клетках человека показывают, что бевиримат должен иметь низкий потенциал цитотоксичности. Нет доказательств какой-либо токсичности для репродуктивной системы или развития, и он не является иммунотоксичным. [7] Бевиримат изначально оценивался на безопасность и фармакокинетику в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании однократной дозы на здоровых добровольцах. Его вводили в виде раствора для приема внутрь в дозах 25, 50, 100 и 250 мг. Концентрации в плазме были пропорциональны дозе, и соединение было признано безопасным и хорошо переносимым, без ограничивающей дозу токсичности и серьезных побочных эффектов. [6]В одном клиническом испытании головные боли были наиболее частым побочным эффектом бевиримата, о чем сообщили четыре участника бевиримата и один участник плацебо. Вторым по частоте побочным эффектом был дискомфорт в горле у двух участников бевиримата. О серьезных побочных эффектах не сообщалось, все побочные эффекты были умеренными, и никто из участников не прекратил прием бевиримата из-за побочных эффектов. [9]

Сопротивление [ править ]

Исследования in vitro показали, что наличие ряда однонуклеотидных полиморфизмов в сайте расщепления CA / SP1 привело к устойчивости к бевиримату. Однако мутации в этих сайтах не были обнаружены в клинических испытаниях фазы I и II. Вместо этого известно, что мутации в мотиве глутамин-валин-треонин (QVT) пептида SP1 вызывают устойчивость к бевиримату. Кроме того, было показано, что мутации V362I придают сильную устойчивость к бевиримату, а мутации S373P и I376V могут придавать низкую устойчивость к бевиримату. Еще одним осложнением использования бевиримата является то, что, поскольку бевиримат нацелен на сайт расщепления CA / SP1, его также можно использовать для лечения пациентов, устойчивых к ингибиторам протеазы. За исключением A364V, мутации в сайте расщепления CA / SP1 приводят к нарушению приспособленности в сочетании с устойчивостью к ингибиторам протеаз. Это предполагает, что эти мутации могут развиваться медленно. Было показано, что устойчивость к ингибиторам протеаз может приводить к увеличению количества мутаций в нижележащем мотиве QVT.[10] [11] [12] [13]

Клинические испытания [ править ]

В декабре 2007 г. были опубликованы некоторые результаты исследования фазы IIb . Thomson Financial News сообщила, что «некоторые пациенты« очень хорошо »реагируют на препарат, в то время как другая популяция« не реагирует так же хорошо на текущие уровни доз »». Панакос заявил, что намерен добавить в исследование группу с более высокой дозировкой. [14]Производитель лекарств Panacos заявил, что успех бевиримата зависит от конкретного ВИЧ пациента, не имеющего определенной группы генетических мутаций в белке Gag ВИЧ. Когда они оценили вирус участников исследования и обнаружили, что вирусологический ответ участника сильно зависит от того, имел ли белок Gag вируса участника полиморфизмы - множественные мутации в структуре белка. После отбора проб вируса у 100 пациентов в базе данных компании они обнаружили, что около 50 процентов не имеют полиморфизма Gag, а это означает, что около 50 процентов, вероятно, хорошо отреагируют на препарат. [15]

См. Также [ править ]

  • BMS-955176

Ссылки [ править ]

  1. ^ Баллок P, D Larsen, нажмите R, Wehrman T, Martin DE (июль 2008). «Поглощение, распределение, метаболизм и выведение бевиримата у крыс». Утилизация лекарств Biopharm . 29 (7): 396–405. DOI : 10.1002 / bdd.625 . PMID  18615840 .
  2. ^ Smith PF, Ogundele A, Forrest A, Wilton J, K Salzwedel, Doto J, Allaway GP, Мартин DE (октябрь 2007). «Фаза I и II исследования безопасности, вирусологического эффекта и фармакокинетики / фармакодинамики однократной дозы 3-o- (3 ', 3'-диметилсукцинил) бетулиновой кислоты (бевиримат) против инфекции вируса иммунодефицита человека» . Противомикробный. Агенты Chemother . 51 (10): 3574–81. DOI : 10,1128 / AAC.00152-07 . PMC 2043264 . PMID 17638699 .  
  3. ^ "Myriad Pharmaceuticals приобретает новое лекарство от ВИЧ, Bevirimat" . Пресс-релиз . Myriad Genetics, Inc. 21 января 2009 г.
  4. ^ «Myriad Pharmaceuticals объявляет о намерении сосредоточиться на портфеле онкологических заболеваний» (PDF) . Пресс-релиз . Myriad Genetics, Inc. 08.06.2010. Архивировано из оригинального (PDF) 22 января 2016 года . Проверено 14 февраля 2012 .
  5. ^ Мартин ДЕ, Блюм R, Doto Дж, Гэлбрейт Н, С глубокое место внутри бара (2007). «Фармакокинетика многократных доз и безопасность бевиримата, нового ингибитора созревания ВИЧ, у здоровых добровольцев». Clin Pharmacokinet . 46 (7): 589–98. DOI : 10.2165 / 00003088-200746070-00004 . PMID 17596104 . 
  6. ^ а б Зальцведель К., Мартин Д.Е., Сакалиан М (2007). «Ингибиторы созревания: новый терапевтический класс нацелен на структуру вируса». Rev СПИДа . 9 (3): 162–72. PMID 17982941 . 
  7. ^ a b c d Мартин Д.Е., Зальцведель К., Allaway GP (2008). «Бевиримат: новый ингибитор созревания для лечения инфекции ВИЧ-1». Антивирь. Chem. Chemother . 19 (3): 107–13. DOI : 10.1177 / 095632020801900301 . PMID 19024627 . 
  8. ^ В WO 2009042166 применения , Джейкоб Дж, Ричардс Дж, Августин Ю.Г., Миля JS, «Жидкие Bevirimat Лекарственные формы для перорального введения», опубликованной 2009-04-02, назначен Myriad Pharmaceuticals, Inc. 
  9. ^ Martin DE, Blum R, Wilton J, J Doto, Гэлбрейт H, Burgess GL, Smith PC, C глубокое место внутри бара (сентябрь 2007). «Безопасность и фармакокинетика бевиримата (PA-457), нового ингибитора созревания вируса иммунодефицита человека, у здоровых добровольцев» . Противомикробный. Агенты Chemother . 51 (9): 3063–6. DOI : 10,1128 / AAC.01391-06 . PMC 2043192 . PMID 17576843 .  
  10. Перейти ↑ Knapp DJ, Harrigan PR, Poon AF, Brumme ZL, Brockman M, Cheung PK (январь 2011 г.). «Отбор in vitro клинически значимых мутаций устойчивости к бевиримату, выявленных путем« глубокого »секвенирования серийно пассированных рекомбинантных ВИЧ-1, содержащих квазивиды» . J. Clin. Microbiol . 49 (1): 201–8. DOI : 10.1128 / JCM.01868-10 . PMC 3020451 . PMID 21084518 .  
  11. ^ Нгуен AT, Feasley CL, Джексон KW, Nitz TJ, Salzwedel K, Air GM, Сакалян M (2011). «Прототип ингибитора созревания ВИЧ-1, бевиримат, связывается с сайтом расщепления CA-SP1 в незрелых частицах Gag» . Ретровирология . 8 : 101. DOI : 10,1186 / 1742-4690-8-101 . PMC 3267693 . PMID 22151792 .  
  12. ^ Dybowski Ю.Н., Рименшнайдер М, Хаука S, Пык М, Верхеен Дж, Хоффман Д, Хайдер D (2011). «Улучшенное прогнозирование устойчивости к Бевиримату за счет комбинации структурных классификаторов и классификаторов на основе последовательностей» . Биоданные Мин . 4 : 26. DOI : 10,1186 / 1756-0381-4-26 . PMC 3248369 . PMID 22082002 .  
  13. Перейти ↑ Lu W, Salzwedel K, Wang D, Chakravarty S, Freed EO, Wild CT, Li F (июль 2011 г.). «Единственного полиморфизма SP1 подтипа C ВИЧ-1 достаточно для придания естественной устойчивости к ингибитору созревания бевиримату» . Противомикробный. Агенты Chemother . 55 (7): 3324–9. DOI : 10,1128 / AAC.01435-10 . PMC 3122462 . PMID 21502630 .  
  14. ^ Чжоу, Ванфэн. Панакос: данные Бевиримат подтверждают дальнейшее повышение дозы. [ постоянная мертвая ссылка ] Thomson Financial News. 10 декабря 2007 г.
  15. ^ Panacos - Пресс - релизы в архиве 15 января 2011, в Wayback Machine

Внешние ссылки [ править ]

  • AIDSmeds Bevirimat
  • Анимация, иллюстрирующая механизм действия Бевиримат
  • Обзор и листинг публикации для Bevirimat от Panacos