Биспецифические агенты Т-клеток ( BiTE ) представляют собой класс искусственных биспецифических моноклональных антител , которые исследуются на предмет использования в качестве противораковых препаратов . Они направляют иммунную систему хозяина, более конкретно Т - клеток " цитотоксическую активность против раковых клеток. Bite является зарегистрированной торговой маркой в Micromet AG (полностью принадлежащей дочерней компании Amgen Inc). [1]
BiTE представляют собой слитые белки, состоящие из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFv) различных антител или аминокислотных последовательностей из четырех разных генов на одной пептидной цепи размером около 55 килодальтон . Один из scFv связывается с Т-клетками через рецептор CD3 , а другой - с опухолевой клеткой через опухолеспецифическую молекулу. [2] [3]
Механизм действия [ править ]
Подобно другим биспецифическим антителам и в отличие от обычных моноклональных антител, BiTE образуют связь между Т-клетками и опухолевыми клетками. Это заставляет Т-клетки проявлять цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток, продуцируя такие белки, как перфорин и гранзимы , независимо от присутствия MHC I или костимулирующих молекул. Эти белки проникают в опухолевые клетки и инициируют апоптоз клетки . [2] [4]
Это действие имитирует физиологические процессы, наблюдаемые во время атаки Т-лимфоцитов на опухолевые клетки. [4]
BiTEs в клинической оценке [ править ]
Несколько BiTE в настоящее время проходят доклинические и клинические испытания для оценки их терапевтической эффективности и безопасности. [5]
Блинатумомаб [ править ]
Блинатумомаб связывает Т-клетки с рецепторами CD19, обнаруженными на поверхности В-клеток. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) и Европейское агентство по лекарственным средствам одобрили эту терапию для взрослых с филадельфийской хромосомно-отрицательной рецидивирующей или рефрактерной острой лимфобластной лейкемией. [6]
Солитомаб [ править ]
Солитомаб связывает Т-клетки с антигеном EpCAM, который экспрессируется раком толстой кишки, желудка, предстательной железы, яичников, легких и поджелудочной железы. [7] [8]
Дальнейшие исследования [ править ]
Используя ту же технологию, можно нацеливаться на меланому (со специфическими для MCSP BiTEs) и острый миелоидный лейкоз (с CD33- специфичными BiTE). [9] Исследования в этой области в настоящее время продолжаются. Еще одним направлением для новых противораковых методов лечения является реорганизация некоторых из используемых в настоящее время обычных антител, таких как трастузумаб (нацеленный на HER2 / neu ), цетуксимаб и панитумумаб (оба нацелены на рецептор EGF ), с использованием подхода BiTE. [10] BiTE против CD66e и EphA2 также разрабатываются. [11]
Ссылки [ править ]
- ^ "Регистрационный номер товарного знака США 3 068 856, серийный номер 78/040 636" . Бюро по патентам и товарным знакам США.
- ^ a b Хелвик, Кэролайн (1 июня 2008 г.). «Новое антитело BiTE опосредует контакт между Т-клетками и раковыми клетками» . НОВОСТИ онкологии Интернэшнл . 17 (6).
- ^ Rüttinger, D .; Zugmaier, G .; Nagorsen, D .; Reinhardt, C .; Baeuerle, PA (2008). "BiTE-Antikörper: Durch Bispezifität T-Lymphozyten gegen Tumorzellen richten" [антитела BiTE: Направление Т-лимфоцитов против опухолевых клеток с помощью биспецифичности]. Журнал Онкология (на немецком языке) (4).
- ^ a b «Платформа антител BiTE» . Micromet Inc.
- ^ Войнов, В; Адам, П.Дж. (2020). «Стратегии открытия для максимизации клинического потенциала антител, привлекающих Т-клетки, для лечения солидных опухолей» . Антитела (Базель) . 9 (4): E65 – E81. DOI : 10,3390 / antib9040065 . PMID 33217946 . S2CID 227100306 .
- ^ Малард, Флоран; Мохти, Мохамад (4 апреля 2020 г.). «Острый лимфобластный лейкоз». Ланцет . 395 (10230): 1146–1162. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (19) 33018-1 . ISSN 0140-6736 . PMID 32247396 . S2CID 214779717 .
- ^ Аманн, М .; d'Argouges, S .; Lorenczewski, G .; Brischwein, K .; Kischel, R .; Лютербургский, р .; Mangold, S .; Rau, D .; Volkland, J .; Pflanz, S .; Raum, T .; Münz, M .; Kufer, P .; Schlereth, B .; Baeuerle, PA; Фридрих, М. (2009). «Противоопухолевая активность EpCAM / CD3-биспецифического антитела BiTE во время длительного лечения мышей при отсутствии Т-клеточной анергии и длительного высвобождения цитокинов». Журнал иммунотерапии . 32 (5): 452–464. DOI : 10.1097 / CJI.0b013e3181a1c097 . PMID 19609237 . S2CID 25568468 .
- ^ Кебенко, Максим; Гебелер, Мария-Элизабет; Вольф, Мартин; Хазенбург, Аннетт; Сеггуис-Бернхардт, Рут; Риттер, Барбара; Раутенберг, Беате; Атанацкович, Джордже; Кратцер, Андреа; Роттман, Джеймс Б.; Фридрих, Маттиас (2018). «Многоцентровое исследование фазы 1 солитомаба (MT110, AMG 110), конструкции биспецифических антител, участвующих в взаимодействии с Т-клетками EpCAM / CD3 (BiTE®), у пациентов с рефрактерными солидными опухолями» . Онкоиммунология . 7 (8): e1450710. DOI : 10.1080 / 2162402X.2018.1450710 . ISSN 2162-4011 . PMC 6136859 . PMID 30221040 .
- ^ Kischel, R; и другие. (2008). «Характеристика приматов MCSP- и CD33-специфических человеческих антител BiTE для лечения меланомы и AML» (PDF) . Proc Am Assoc Cancer Res . 99 . Abs 2404. Архивировано из оригинального (PDF) 19 июля 2011 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ Латербургский, R; и другие. (2008). «Превращение цетуксимаба, панитумумаба, трастузумаба и омализумаба в антитела BiTE, взаимодействующие с Т-клетками, создает новые лекарственные препараты-кандидаты с высокой эффективностью» (PDF) . Proc Am Assoc Cancer Res . 99 . Abs 2402. Архивировано из оригинального (PDF) 19 июля 2011 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ Baeuerle, PA; Рейнхардт, C (2009). «Биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками, для лечения рака» . Исследования рака . 69 (12): 4941–4. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0547 . PMID 19509221 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Kufer, P; Lutterbüse, R; Baeuerle, PA (2004). «Возрождение биспецифических антител». Тенденции в биотехнологии . 22 (5): 238–44. DOI : 10.1016 / j.tibtech.2004.03.006 . PMID 15109810 .
