Биологический период полураспада

Биологический период полураспада (также известный как период полувыведения , фармакологический период полураспада и ) биологического вещества, такого как лекарство, - это время, которое проходит от его максимальной концентрации ( C _max ) до половины максимальной концентрации в организме человека ^[1]^[2]^[3]^[4]^[5]^[6] и обозначается аббревиатурой . ^[2]^[5] ${\ displaystyle T _ {\ frac {1} {2}}}$ ${\ displaystyle t _ {\ frac {1} {2}}}$

Это используется для измерения удаления из организма таких веществ , как метаболиты , лекарства и сигнальные молекулы . Как правило, биологический период полураспада относится к естественному очищению организма посредством функции печени и выведения измеряемого вещества через почки и кишечник. Эта концепция используется, когда скорость удаления примерно экспоненциальна . ^{[ требуется разъяснение ]}^[7]

В медицинском контексте период полураспада явно описывает время, необходимое для того, чтобы концентрация вещества в плазме крови снизилась вдвое ( период полураспада ) по сравнению с постоянным состоянием при циркуляции в полной крови организма . Это измерение полезно в медицине и фармакологии, поскольку оно помогает определить, сколько лекарства нужно принимать и как часто его нужно принимать, если определенное среднее количество требуется постоянно. Напротив, стабильность вещества непосредственно в плазме описывается стабильностью плазмы, которая важна для обеспечения точного анализа лекарств в плазме и для открытия лекарств .

Взаимосвязь между биологическим периодом полураспада вещества и периодом полураспада в плазме может быть сложной в зависимости от рассматриваемого вещества из-за факторов, включая накопление в тканях ( связывание с белками ), активные метаболиты и взаимодействия рецепторов. ^[8]

Примеры [ править ]

Вода [ править ]

Биологический период полураспада воды у человека составляет от 7 до 14 дней . Это может быть изменено поведением. Употребление большого количества алкоголя снижает биологический период полураспада воды в организме. ^[9]^[10] Это использовалось для обеззараживания людей, которые внутренне загрязнены тритиевой водой ( тритием ). В основе этого метода обеззараживания (используемого в Харвелле ) ^{[ необходима цитата ]} является увеличение скорости, с которой вода в организме заменяется новой.

Алкоголь [ править ]

Удаление этанола (питьевого алкоголя) путем окисления алкогольдегидрогеназой в печени из человеческого организма ограничено. Следовательно, удаление большой концентрации алкоголя из крови может происходить по кинетике нулевого порядка . Также этапы ограничения скорости для одного вещества могут быть общими с другими веществами. Например, концентрация алкоголя в крови может использоваться для изменения биохимии метанола и этиленгликоля . Таким образом, можно предотвратить окисление метанола до токсичного формальдегида и муравьиной кислоты в организме человека, если дать соответствующее количествоэтанол человеку, который проглотил метанол. Обратите внимание, что метанол очень токсичен и вызывает слепоту и смерть. Таким же образом можно лечить человека, который проглотил этиленгликоль . Период полураспада также зависит от субъективной скорости метаболизма рассматриваемого человека.

Общие рецептурные лекарства [ править ]

Вещество	Биологический период полураспада
Аденозин	Менее 10 секунд ^{[ необходима ссылка ]}
Норэпинефрин	2 минуты ^{[ необходима ссылка ]}
Оксалиплатин	14 минут ^[11]
Сальбутамол	1,6 часа ^{[ необходима ссылка ]}
Залеплон	1–2 часа ^{[ необходима ссылка ]}
Морфий	2–3 часа ^{[ необходима ссылка ]}
Метотрексат	3–10 часов (меньшие дозы), 8–15 часов (более высокие дозы) ^[12]
Фенитоин	12–42 часа ^{[ необходима ссылка ]}
Метадон	15–72 часов В редких случаях до 8 дней ^[13]
Бупренорфин	16–72 часа ^{[ необходима ссылка ]}
Клоназепам	30–40 часов ^[14]
Флуразепам	19–100 часов Активный метаболит ( десфлуразепам ): 1,75–10,4 дня ^{[ необходима ссылка ]}
Диазепам	20–100 часов Активный метаболит ( нордазепам ): 1,5–8,3 дня ^{[ необходима ссылка ]}
Донепезил	3 дня (70 часов) ^[15]
Флуоксетин	4–6 дней Активный липофильный метаболит ( сепроксетин ): 4–16 дней ^{[ необходима ссылка ]}
Вандетаниб	19 дней ^[16]
Амиодарон	25–110 дней ^{[ необходима ссылка ]}
Дутастерид	35 дней ^{[ необходима ссылка ]}
Бедаквилин	165 дней ^[17]

Металлы [ править ]

Биологический период полураспада цезия у человека составляет от одного до четырех месяцев. Это можно сократить, если накормить человека берлинской лазурью . Берлина в пищеварительной системе действует как твердый ионообменник, который поглощает цезий, высвобождая ионы калия .

Что касается некоторых веществ, важно рассматривать тело человека или животного как состоящее из нескольких частей, каждая из которых имеет собственное сродство к веществу, и каждая часть имеет свой биологический период полураспада ( фармакокинетическое моделирование на основе физиологии ). Попытки удалить вещество из всего организма могут привести к увеличению нагрузки, присутствующей в одной части организма. Например, если человеку, загрязненному свинцом, вводят ЭДТА в хелатной терапии , тогда, хотя скорость, с которой свинец теряется из организма, будет увеличиваться, свинец внутри тела имеет тенденцию перемещаться в мозг, где он может это сделать. самый вред. ^[18]

Полоний в организме имеет биологический период полураспада от 30 до 50 дней.
Цезий в организме имеет биологический период полураспада от одного до четырех месяцев.
Период полураспада ртути (в виде метилртути ) в организме составляет около 65 дней.
Период полураспада свинца в крови составляет 28–36 дней. ^[19]^[20]
Свинец в кости имеет период биологического полураспада около десяти лет.
Кадмий в кости имеет биологический период полураспада около 30 лет.
Биологический период полураспада плутония в кости составляет около 100 лет.
Плутоний в печени имеет период биологического полураспада около 40 лет.

Периферийный период полураспада [ править ]

Некоторые вещества могут иметь разный период полураспада в разных частях тела. Например, окситоцин имеет период полураспада в крови обычно около трех минут при внутривенном введении . Периферически вводимые (например, внутривенные) пептиды, такие как окситоцин, очень плохо проникают через гематоэнцефалический барьер , хотя очень небольшие количества (<1%), по-видимому, действительно проникают в центральную нервную систему у людей при введении этим путем. ^[21] В отличие от периферического введения, при интраназальном введении через назальный спрей окситоцин надежно проникает через гематоэнцефалический барьер и проявляет психоактивные эффекты у людей.^[22]^[23] Кроме того, в отличие от периферического введения, интраназальный окситоцин имеет центральную продолжительность от 2,25 часа до 4 часов. ^[24]^[25] Вероятно, в связи с этим фактом было обнаружено, что эндогенные концентрации окситоцина в головном мозге в 1000 раз превышают периферические уровни. ^[21]

Оцените уравнения [ править ]

Исключение первого порядка [ править ]

Периоды времени применяются к процессам, в которых скорость исключения экспоненциальна. Если - концентрация вещества во времени , его зависимость от времени определяется выражением ${\ displaystyle C (t)}$ ${\ displaystyle t}$

{\ Displaystyle С (т) = С (0) е ^ {- kt} \,}

где k - константа скорости реакции . Такая скорость распада возникает из -за реакции первого порядка, где скорость элиминирования пропорциональна количеству вещества: ^[26]

{\ displaystyle {\ frac {dC} {dt}} = - kC.}

Период полураспада для этого процесса составляет ^[26]

{\ displaystyle t _ {\ frac {1} {2}} = {\ frac {\ ln 2} {k}}. \,}

Период полураспада определяется клиренсом (CL) и объемом распределения (V _D ), и эта взаимосвязь описывается следующим уравнением:

{\ displaystyle t _ {\ frac {1} {2}} = {\ frac {{\ ln 2} \ cdot {V_ {D}}} {CL}} \,}

В клинической практике это означает, что для достижения стабильного состояния концентрации препарата в сыворотке после начала, остановки или изменения дозы требуется в 4-5 раз больше периода полувыведения. Так, например, дигоксин имеет период полувыведения (или t _½ ) 24–36 часов; это означает, что изменение дозы займет лучшую часть недели, чтобы добиться полного эффекта. По этой причине препараты с длительным периодом полувыведения (например, амиодарон , t _½ выведения около 58 дней) обычно начинают с ударной дозы для более быстрого достижения желаемого клинического эффекта.

Двухфазный период полураспада [ править ]

Для многих препаратов характерна двухфазная кривая выведения - сначала крутой наклон, затем пологий:

ШАГОВАЯ (начальная) часть кривой -> начальное распределение препарата в организме.

МАЛЕНЬКАЯ часть кривой -> окончательное выведение лекарственного средства, которое зависит от высвобождения лекарственного средства из отделов ткани в кровь.

Более длительный период полураспада называется конечным периодом полураспада, а период полураспада самого крупного компонента называется доминирующим периодом полураспада. ^[26] Для получения более подробного описания см. Раздел «Фармакокинетика», разделенные на несколько частей .

Примеры значений и уравнений [ править ]

v
т
е
Фармакокинетические показатели
Характеристика	Описание	Символ	Единица измерения	Формула	Рабочий пример значения
Доза	Количество введенного препарата.	${\ displaystyle D}$	${\ Displaystyle \ mathrm {mol}}$	Расчетный параметр	500 ммоль
Интервал дозирования	Время между введениями дозы препарата.	${\ Displaystyle \ тау}$	${\ Displaystyle \ mathrm {s}}$	Расчетный параметр	24 ч
C макс	Пиковая концентрация препарата в плазме после приема.	${\ displaystyle C _ {\ text {max}}}$	${\ Displaystyle \ mathrm {M}}$	Прямое измерение	60,9 ммоль / л
т _макс	Время достижения C _макс .	${\ Displaystyle т _ {\ текст {макс}}}$	${\ Displaystyle \ mathrm {s}}$	Прямое измерение	3.9 ч
C _мин	Низкая ( корыта ) концентрация , что лекарственное средство достигает до следующей дозы вводят.	${\ displaystyle C _ {{\ text {min}}, {\ text {ss}}}}$	${\ Displaystyle \ mathrm {M}}$	Прямое измерение	27,7 ммоль / л
Объем распространения	Кажущийся объем, в котором распределено лекарство (т.е. параметр, связывающий концентрацию лекарства в плазме с количеством лекарства в организме).	${\ displaystyle V _ {\ text {d}}}$	${\ Displaystyle \ mathrm {м} ^ {3}}$	${\ displaystyle {\ frac {D} {C_ {0}}}}$	6.0 л
Концентрация	Количество препарата в заданном объеме плазмы .	$C_{0},C_{\text{ss}}$	$\mathrm {M}$	${\frac {D}{V_{\text{d}}}}$	83,3 ммоль / л
Период полураспада	Время, необходимое для того, чтобы концентрация препарата удвоилась по сравнению с исходным значением для перорального и других внесосудистых путей введения. ^{[ необходима цитата ]}	$t_{{\frac {1}{2}}a}$	$\mathrm {s}$	${\frac {\ln(2)}{k_{\text{a}}}}$	1.0 ч
Константа скорости абсорбции	Скорость, с которой лекарство попадает в организм при пероральном и других внесосудистых путях.	$k_{\text{a}}$	$\mathrm {s} ^{-1}$	${\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}a}}}$	0,693 ^-1
Период полувыведения	Время, необходимое для того, чтобы концентрация препарата достигла половины исходного значения.	$t_{{\frac {1}{2}}b}$	$\mathrm {s}$	${\frac {\ln(2)}{k_{\text{e}}}}$	12 часов
Константа скорости удаления	Скорость, с которой лекарство выводится из организма.	$k_{\text{e}}$	$\mathrm {s} ^{-1}$	${\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}b}}}={\frac {CL}{V_{\text{d}}}}$	0,0578 ч ^-1
Скорость инфузии	Скорость инфузии, необходимая для баланса выведения.	$k_{\text{in}}$	$\mathrm {mol/s}$	$C_{\text{ss}}\cdot CL$	50 ммоль / ч
Площадь под кривой	Интеграл кривой концентрация-время (после однократной дозы или в стационарном состоянии).	$AUC_{0-\infty }$	$\mathrm {M} \cdot \mathrm {s}$	$\int _{0}^{\infty }C\,\operatorname {d} t$	1320 ммоль / л · ч
Площадь под кривой		$AUC_{\tau ,{\text{ss}}}$	$\mathrm {M} \cdot \mathrm {s}$	$\int _{t}^{t+\tau }C\,\operatorname {d} t$	1320 ммоль / л · ч
Оформление	Объем плазмы, очищенной от препарата за единицу времени.	$CL$	$\mathrm {m} ^{3}/\mathrm {s}$	$V_{\text{d}}\cdot k_{\text{e}}={\frac {D}{AUC}}$	0,38 л / ч
Биодоступность	Системно доступная фракция лекарственного средства.	$f$	Безразмерный	${\frac {AUC_{\text{po}}\cdot D_{\text{iv}}}{AUC_{\text{iv}}\cdot D_{\text{po}}}}$	0,8
Колебания	Пиковые колебания минимума в пределах одного интервала дозирования в установившемся режиме.	$\%PTF$	$\%$	${\frac {C_{{\text{max}},{\text{ss}}}-C_{{\text{min}},{\text{ss}}}}{C_{{\text{av}},{\text{ss}}}}}\cdot 100\%$ куда $C_{{\text{av}},{\text{ss}}}={\frac {1}{\tau }}AUC_{\tau ,{\text{ss}}}$	41,8%

См. Также [ править ]

Период полураспада , относящийся к общей математической концепции в физике или фармакологии.
Эффективный период полураспада

Ссылки [ править ]

^ Фармакология за один семестр
^ a b «Определение Half-Life (t½)» . AIDSinfo . 2020-02-19 . Проверено 20 февраля 2020 .
^ «Фармакокинетика 1 - Введение» на YouTube
^ Карри, Стивен Х. (1993). «ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ». Антипсихотические препараты и их побочные эффекты . Эльзевир. С. 127–144. DOI : 10.1016 / b978-0-12-079035-7.50015-4 . ISBN 978-0-12-079035-7. Период полувыведения измеряет кинетику потери лекарственного средства из организма в целом после достижения всех равновесий распределения.
^ a b Дасгупта, Амитава; Красовский, Мэтью Д. (2020). «Фармакокинетика и терапевтический мониторинг лекарственных средств». Данные терапевтического мониторинга лекарственных средств . Эльзевир. С. 1–17. DOI : 10.1016 / b978-0-12-815849-4.00001-3 . ISBN 978-0-12-815849-4. Период полувыведения лекарства - это время, необходимое для снижения концентрации в сыворотке на 50%. После того, как известен период полувыведения лекарственного средства, можно оценить время, необходимое для выведения. Примерно 97% препарата выводится за 5 периодов полураспада, а ~ 99% выводится за 7 периодов полураспада.
^ Toutain, PL; Буске-Мелу, А. (2004). «Период полураспада плазменного терминала» (PDF) . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 27 (6): 427–439. DOI : 10.1111 / j.1365-2885.2004.00600.x . PMID 15601438 . Архивировано из оригинального (PDF) 20 февраля 2020 года. После в / в введения конечный период полувыведения - это время, необходимое для снижения концентрации в плазме / крови на 50% после достижения псевдоравновесия распределения; затем рассчитывается конечный период полувыведения, когда снижение концентрации лекарственного средства в плазме происходит только за счет выведения лекарства, и применяется термин «период полувыведения». Следовательно, это не время, необходимое для того, чтобы количество введенного лекарства упало наполовину.
^ IUPAC , Сборник химической терминологии , 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Исправленная онлайн-версия: (2006–) " Biological Half Life ". DOI : 10,1351 / goldbook.B00658
^ Lin VW; Карденас Д.Д. (2003). Медицина спинного мозга . Демос Медикал Паблишинг, ООО. п. 251. ISBN. 1-888799-61-7.
^ Nordberg, Гуннар (2007). Справочник по токсикологии металлов . Амстердам: Эльзевир. п. 119. ISBN 978-0-12-369413-3.
^ Silk, Kenneth R .; Тайрер, Питер Дж. (2008). Кембриджский учебник эффективных методов лечения в психиатрии . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. п. 295. ISBN 978-0-521-84228-0.
^ Эрссон, Ханс; и другие. (Зима 2002 г.). «Фармакокинетика оксалиплатина у человека» . Медицинская онкология . Медицинская онкология. 19 (4): 261–5. DOI : 10.1385 / MO: 19: 4: 261 . PMID 12512920 . Архивировано из оригинала на 2007-09-28 . Проверено 28 марта 2007 .
^ «Дозирование Trexall, Otrexup (метотрексат), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . reference.medscape.com .
↑ Манфредония, Джон (март 2005 г.). «Назначение метадона для обезболивания в конце жизни» . Журнал Американской остеопатической ассоциации . 105 (3 приложение): S18-21. PMID 18154194 . Проверено 29 января 2007 .
^ "Руководство по назначению клонопина (клоназепама)" (PDF) . Genetech USA, Inc. октября 2017 . Проверено 20 января 2019 .
^ Асири, Юсиф А .; Мостафа, Гамаль А.Е. (2010). «Донепезил». Профили лекарственных веществ, вспомогательных веществ и соответствующих методологий . 35 . Эльзевир. С. 117–150. DOI : 10.1016 / s1871-5125 (10) 35003-5 . ISBN 978-0-12-380884-4. ISSN 1871-5125 . PMID 22469221 . Концентрация донепезила в плазме снижается с периодом полураспада примерно 70 часов. Пол, раса и курение не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию донепезила в плазме [46–51].
^ «Таблетки Caprelsa (vandetanib) для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF) . Sanofi Genzyme, Кембридж, штат Массачусетс, декабрь 2016 . Проверено 24 февраля 2020 года .
^ "Сиртуро (бедаквилин) Таблетки. Полная информация по назначению" (PDF) . Janssen Products, декабрь 2012 . Проверено 24 февраля 2020 года .
^ Николас C Папаниколау; Элефтерия Дж. Хатцидаки; Стаматис Беливанис; Джордж Н. Цанакакис; Аристидис М Цацакис (2005). «Обновление токсичности свинца. Краткий обзор» . Монитор медицинской науки . 11 (10): RA329-36. PMID 16192916 .
^ Гриффин и др. 1975, как указано в ATSDR 2005
^ Rabinowitz et al. 1976 г., как указано в ATSDR 2005 г.
^ a b Барибо, Даниэль А; Анагносту, Евдокия (2015). «Окситоцин и вазопрессин: связь нейропептидов гипофиза и их рецепторов с социальными нейросетями» . Границы неврологии . 9 : 335. DOI : 10,3389 / fnins.2015.00335 . ISSN 1662-453X . PMC 4585313 . PMID 26441508 .
^ Malenka RC, Нестлер EJ, Хайман SE (2009). «Глава 7: Нейропептиды». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 195. ISBN 9780071481274. Окситоцин может быть доставлен человеку через назальный спрей, после чего он проникает через гематоэнцефалический барьер. ... В двойном слепом эксперименте спрей окситоцина усиливал доверительное поведение по сравнению с спреем плацебо в денежной игре с реальными деньгами.
↑ McGregor IS, Callaghan PD, Hunt GE (май 2008 г.). «От ультрасоциального к антисоциальному: роль окситоцина в острых усиливающих эффектах и долгосрочных неблагоприятных последствиях употребления наркотиков?» . Британский журнал фармакологии . 154 (2): 358–68. DOI : 10.1038 / bjp.2008.132 . PMC 2442436 . PMID 18475254 . Недавние исследования также подчеркивают замечательные анксиолитические и просоциальные эффекты интраназально вводимого ОТ у людей, включая повышение «доверия», снижение активации миндалевидного тела в отношении вызывающих страх стимулов, улучшение распознавания социальных сигналов и усиление взгляда, направленного на области глаз других людей (Kirsch et al. ., 2005; Kosfeld et al., 2005; Domes et al., 2006; Guastella et al., 2008)
^ Вайсман O, Zagoory-Шарон O, Фельдман R (2012). «Интраназальное введение окситоцина отражается в человеческой слюне». Психонейроэндокринология . 37 (9): 1582–6. DOI : 10.1016 / j.psyneuen.2012.02.014 . PMID 22436536 .
^ Huffmeijer R, Alink LR, Верхняя одежда M, Grewen км, Свет KC, Bakermans-Краненбург MJ, Ijzendoorn MH (2012). «Уровень окситоцина в слюне остается повышенным более двух часов после интраназального введения окситоцина». Письма о нейроэндокринологии . 33 (1): 21–5. PMID 22467107 .
^ a b c Бонате, Питер Л .; Ховард, Дэнни Р. (2004). Дизайн и анализ клинического исследования . Арлингтон, Вирджиния: AAPS Press. С. 237–239. ISBN 9780971176744.

[1] Фармакология за один семестр

[AIDSinfo_2020-2] «Определение Half-Life (t½)» . AIDSinfo . 2020-02-19 . Проверено 20 февраля 2020 .

[3] «Фармакокинетика 1 - Введение» на YouTube

[Curry_1993_pp._127–144-4] Карри, Стивен Х. (1993). «ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ». Антипсихотические препараты и их побочные эффекты . Эльзевир. С. 127–144. DOI : 10.1016 / b978-0-12-079035-7.50015-4 . ISBN 978-0-12-079035-7. Период полувыведения измеряет кинетику потери лекарственного средства из организма в целом после достижения всех равновесий распределения.

[Dasgupta_Krasowski_2020_pp._1–17-5] Дасгупта, Амитава; Красовский, Мэтью Д. (2020). «Фармакокинетика и терапевтический мониторинг лекарственных средств». Данные терапевтического мониторинга лекарственных средств . Эльзевир. С. 1–17. DOI : 10.1016 / b978-0-12-815849-4.00001-3 . ISBN 978-0-12-815849-4. Период полувыведения лекарства - это время, необходимое для снижения концентрации в сыворотке на 50%. После того, как известен период полувыведения лекарственного средства, можно оценить время, необходимое для выведения. Примерно 97% препарата выводится за 5 периодов полураспада, а ~ 99% выводится за 7 периодов полураспада.

[6] Toutain, PL; Буске-Мелу, А. (2004). «Период полураспада плазменного терминала» (PDF) . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 27 (6): 427–439. DOI : 10.1111 / j.1365-2885.2004.00600.x . PMID 15601438 . Архивировано из оригинального (PDF) 20 февраля 2020 года. После в / в введения конечный период полувыведения - это время, необходимое для снижения концентрации в плазме / крови на 50% после достижения псевдоравновесия распределения; затем рассчитывается конечный период полувыведения, когда снижение концентрации лекарственного средства в плазме происходит только за счет выведения лекарства, и применяется термин «период полувыведения». Следовательно, это не время, необходимое для того, чтобы количество введенного лекарства упало наполовину.

[7] IUPAC , Сборник химической терминологии , 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Исправленная онлайн-версия: (2006–) " Biological Half Life ". DOI : 10,1351 / goldbook.B00658

[SCM-8] Lin VW; Карденас Д.Д. (2003). Медицина спинного мозга . Демос Медикал Паблишинг, ООО. п. 251. ISBN. 1-888799-61-7.

[isbn0-12-369413-2-9] Nordberg, Гуннар (2007). Справочник по токсикологии металлов . Амстердам: Эльзевир. п. 119. ISBN 978-0-12-369413-3.

[isbn0-521-84228-X-10] Silk, Kenneth R .; Тайрер, Питер Дж. (2008). Кембриджский учебник эффективных методов лечения в психиатрии . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. п. 295. ISBN 978-0-521-84228-0.

[11] Эрссон, Ханс; и другие. (Зима 2002 г.). «Фармакокинетика оксалиплатина у человека» . Медицинская онкология . Медицинская онкология. 19 (4): 261–5. DOI : 10.1385 / MO: 19: 4: 261 . PMID 12512920 . Архивировано из оригинала на 2007-09-28 . Проверено 28 марта 2007 .

[12] «Дозирование Trexall, Otrexup (метотрексат), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . reference.medscape.com .

[13] Манфредония, Джон (март 2005 г.). «Назначение метадона для обезболивания в конце жизни» . Журнал Американской остеопатической ассоциации . 105 (3 приложение): S18-21. PMID 18154194 . Проверено 29 января 2007 .

[14] "Руководство по назначению клонопина (клоназепама)" (PDF) . Genetech USA, Inc. октября 2017 . Проверено 20 января 2019 .

[Asiri_Mostafa_2010_pp._117–150-15] Асири, Юсиф А .; Мостафа, Гамаль А.Е. (2010). «Донепезил». Профили лекарственных веществ, вспомогательных веществ и соответствующих методологий . 35 . Эльзевир. С. 117–150. DOI : 10.1016 / s1871-5125 (10) 35003-5 . ISBN 978-0-12-380884-4. ISSN 1871-5125 . PMID 22469221 . Концентрация донепезила в плазме снижается с периодом полураспада примерно 70 часов. Пол, раса и курение не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию донепезила в плазме [46–51].

[16] «Таблетки Caprelsa (vandetanib) для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF) . Sanofi Genzyme, Кембридж, штат Массачусетс, декабрь 2016 . Проверено 24 февраля 2020 года .

[17] "Сиртуро (бедаквилин) Таблетки. Полная информация по назначению" (PDF) . Janssen Products, декабрь 2012 . Проверено 24 февраля 2020 года .

[18] Николас C Папаниколау; Элефтерия Дж. Хатцидаки; Стаматис Беливанис; Джордж Н. Цанакакис; Аристидис М Цацакис (2005). «Обновление токсичности свинца. Краткий обзор» . Монитор медицинской науки . 11 (10): RA329-36. PMID 16192916 .

[19] Гриффин и др. 1975, как указано в ATSDR 2005

[20] Rabinowitz et al. 1976 г., как указано в ATSDR 2005 г.

[BaribeauAnagnostou2015-21] Барибо, Даниэль А; Анагносту, Евдокия (2015). «Окситоцин и вазопрессин: связь нейропептидов гипофиза и их рецепторов с социальными нейросетями» . Границы неврологии . 9 : 335. DOI : 10,3389 / fnins.2015.00335 . ISSN 1662-453X . PMC 4585313 . PMID 26441508 .

[Oxy_BBB-22] Malenka RC, Нестлер EJ, Хайман SE (2009). «Глава 7: Нейропептиды». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 195. ISBN 9780071481274. Окситоцин может быть доставлен человеку через назальный спрей, после чего он проникает через гематоэнцефалический барьер. ... В двойном слепом эксперименте спрей окситоцина усиливал доверительное поведение по сравнению с спреем плацебо в денежной игре с реальными деньгами.

[Oxytocinergic_circuit-23] McGregor IS, Callaghan PD, Hunt GE (май 2008 г.). «От ультрасоциального к антисоциальному: роль окситоцина в острых усиливающих эффектах и долгосрочных неблагоприятных последствиях употребления наркотиков?» . Британский журнал фармакологии . 154 (2): 358–68. DOI : 10.1038 / bjp.2008.132 . PMC 2442436 . PMID 18475254 . Недавние исследования также подчеркивают замечательные анксиолитические и просоциальные эффекты интраназально вводимого ОТ у людей, включая повышение «доверия», снижение активации миндалевидного тела в отношении вызывающих страх стимулов, улучшение распознавания социальных сигналов и усиление взгляда, направленного на области глаз других людей (Kirsch et al. ., 2005; Kosfeld et al., 2005; Domes et al., 2006; Guastella et al., 2008)

[Weisman_2012-24] Вайсман O, Zagoory-Шарон O, Фельдман R (2012). «Интраназальное введение окситоцина отражается в человеческой слюне». Психонейроэндокринология . 37 (9): 1582–6. DOI : 10.1016 / j.psyneuen.2012.02.014 . PMID 22436536 .

[Huffmeijer_2012-25] Huffmeijer R, Alink LR, Верхняя одежда M, Grewen км, Свет KC, Bakermans-Краненбург MJ, Ijzendoorn MH (2012). «Уровень окситоцина в слюне остается повышенным более двух часов после интраназального введения окситоцина». Письма о нейроэндокринологии . 33 (1): 21–5. PMID 22467107 .

[Bonate-26] Бонате, Питер Л .; Ховард, Дэнни Р. (2004). Дизайн и анализ клинического исследования . Арлингтон, Вирджиния: AAPS Press. С. 237–239. ISBN 9780971176744.

[1]