Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бифалин
Структурная формула
Модель заполнения пространства Бифалина
Клинические данные
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 46 H 56 N 10 O 10
Молярная масса909,014  г · моль -1
3D модель ( JSmol )

Бифалин представляет собой димерный эндогенный пептид энкефалина (Tyr- D - Ala -Gly-Phe-NH) 2, состоящий из двух тетрапептидов, полученных из энкефалинов , соединенных «хвост к хвосту» гидразидным мостиком. [1] Присутствие двух различных фармакофоров наделяет бифалин высоким сродством как к μ-, так и к δ-опиоидным рецепторам (с EC 50 около 1-5 нМ для μ- и δ-рецепторов), поэтому он обладает анальгетической активностью. [2] Бифалин обладает значительным антиноцицептивным действием . Фактически, при введенииинтрацеребровентрикулярно у мышей бифалин проявляет активность почти в 7 раз большую, чем у сверхмощного алкалоидного агониста эторфина, и в 7000 раз больше, чем у морфина ; бифалин и морфин оказались равносильными после внутрибрюшинного введения. Исключительная эффективность in vivo, проявляемая этим соединением, сочетается с небольшими побочными эффектами, в частности, для отсутствия зависимости при длительном применении. [3] По этим причинам было предпринято несколько попыток получить больше информации о взаимосвязи структура-активность ( SAR ). Результаты ясно показывают, что, по крайней мере, для связывания с μ-рецептором, наличие двух фармакофоров не обязательно; [2] Tyr 1 незаменим для анальгетической активности, при этом Phe в положениях 4 и 4 ' заменяется неароматическими, но липофильные аминокислоты не сильно меняют связывающие свойства [2], и в целом обнаруживаются положения 4,4'. Важно разработать аналоги бифалина с повышенной эффективностью и модифицированной селективностью μ / δ. [4] [5] Гидразидный линкер не является основным для активности или связывания, и он может быть удобно заменен различными конформационно ограниченными циклоалифатическими диаминовыми линкерами. [6]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Флиппен-Anderson JL, Дешам JR, Джордж C, Грубый VJ, Misicka A, Lipkowski AW (март 2002). «Кристаллическая структура сульфата бифалина: мультирецепторный опиоидный пептид». Журнал исследований пептидов . 59 (3): 123–33. DOI : 10,1034 / j.1399-3011.2002.01967.x . PMID  11985706 .
  2. ^ a b c Липковски А.В., Мисицка А., Дэвис П., Стропова Д., Джандерс Дж., Лахва М. и др. (Сентябрь 1999 г.). «Биологическая активность фрагментов и аналогов сильнодействующего димерного опиоидного пептида бифалина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 9 (18): 2763–6. DOI : 10.1016 / S0960-894X (99) 00464-3 . PMID 10509931 . 
  3. ↑ Horan PJ, Mattia A, Bilsky EJ, Weber S, Davis TP, Yamamura HI и др. (Июнь 1993 г.). «Антиноцицептивный профиль бифалина, димерного аналога энкефалина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 265 (3): 1446–54. PMID 8389867 . 
  4. ^ Ли Г., Хак В., Сян Л., Лу Б.С., Хьюз Р., Де Леон И.А. и др. (Март 1998 г.). «Модификации 4,4'-остатков и исследования SAR бифалина, очень мощного пептида, активного в отношении опиоидных рецепторов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 8 (5): 555–60. DOI : 10.1016 / S0960-894X (98) 00065-1 . PMID 9871617 . 
  5. ^ Моллика А, Пиннен Ф, Фелициани Ф, Стефануччи А, Люсенте Дж, Дэвис П. и др. (Май 2011 г.). «Новые сильнодействующие аналоги бифалина, содержащие п-фтор-L-фенилаланин в положениях 4,4 'и негидразиновые линкеры» . Аминокислоты . 40 (5): 1503–11. DOI : 10.1007 / s00726-010-0760-7 . PMC 5689474 . PMID 20924622 .  
  6. ^ Моллик А, Дэвис Р, Мы СВ, Лай Дж, Porreca Ж, Грубый В.Я. (май 2005 г.). «Синтез и биологическая оценка новых аналогов бифалина с негидразиновыми линкерами». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (10): 2471–5. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2005.03.067 . PMID 15863299 .