Костные морфогенетические белки ( BMP ) представляют собой группу факторов роста, также известных как цитокины и метаболены . [1] Первоначально обнаруженные благодаря их способности индуцировать образование костей и хрящей , BMP теперь считаются группой основных морфогенетических сигналов, управляющих архитектурой тканей по всему телу. [2]Важное функционирование сигналов BMP в физиологии подчеркивается множеством ролей дисрегулируемой передачи сигналов BMP в патологических процессах. Раковые заболевания часто связаны с неправильной регуляцией сигнальной системы BMP. Отсутствие передачи сигналов BMP является, например, важным фактором прогрессирования рака толстой кишки [3], и, наоборот, чрезмерная активация передачи сигналов BMP после вызванного рефлюксом эзофагита провоцирует пищевод Барретта и, таким образом, способствует развитию аденокарциномы в проксимальной части. из желудочно - кишечного тракта . [4]
Рекомбинантные человеческие ВМР (rhBMPs) используются в ортопедических применениях , таких как спондилодез , несращения и челюстно - лицевой хирургии. rhBMP-2 и rhBMP-7 одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для некоторых применений. rhBMP-2 вызывает больше разрастаний костей, чем любые другие BMP, и широко используется не по назначению .
Медицинское использование
BMP для клинического использования производятся с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рекомбинантные BMP человека; rhBMP). Рекомбинантные BMP-2 и BMP-7 в настоящее время одобрены для использования человеком. [5]
rhBMP используются в хирургических операциях на ротовой полости. [6] [7] [8] BMP-7 также недавно нашел применение при лечении хронической болезни почек (ХБП). BMP-7 был показан на моделях мышей, чтобы обратить вспять потерю клубочков из-за склероза .
Использование не по назначению
Хотя rhBMP-2 и rhBMP-7 используются в лечении различных костных связанных состояний , включая спондилодез и несращения , риски такого лечения от метки не поняты. [9] В то время как rhBMPs одобрены для конкретных приложений (спинальная поясничные слитых с передним подходом и большеберцовой костью несращением), до 85% всего использования BMP это не по прямому назначению . [9] rhBMP-2 широко используются в других методах синтеза поясничного позвоночника (например, с использованием заднего доступа, передний или задним шейным отделом слитых [9] ).
Альтернатива аутотрансплантату при несращении длинных костей
В 2001 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило rhBMP-7 (также известное как OP-1 ; Stryker Biotech ) в качестве исключения для гуманитарных устройств в качестве альтернативы аутотрансплантату при несращениях длинных костей. [9] В 2004 году освобождение от применения гуманитарных устройств было расширено как альтернатива аутотрансплантату для заднебокового спондилодеза. [9] В 2002 году rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) был одобрен для переднего межтелового спондилодеза (ALIF) с устройством для поясничного спондилодеза. [9] В 2008 году он был одобрен для лечения заднебокового псевдоартроза поясницы , открытых переломов диафиза большеберцовой кости с интрамедуллярной фиксацией штифта . [9] В этих продуктах BMP доставляются к месту перелома путем включения в костный имплантат и постепенно высвобождаются для образования кости, поскольку стимуляция роста BMP должна быть локализована и поддерживаться в течение нескольких недель. BMP элюируются через очищенную коллагеновую матрицу, которая имплантируется в место перелома. [5] rhBMP-2 способствует росту костей лучше, чем любой другой rhBMP, поэтому он гораздо более широко используется в клинической практике. [5] Существует «мало споров или разногласий» об эффективности rhBMP-2 для роста костей для достижения слияния позвоночника [5], и Medtronic получает 700 миллионов долларов ежегодных продаж своей продукции. [10]
Противопоказания.
Костный морфогенетический белок (rhBMP) не следует рутинно использовать при любом типе переднего сращивания шейного отдела позвоночника, например, при передней шейной дискэктомии и слиянии . [11] Имеются сообщения о том, что эта терапия вызывает отек мягких тканей, который, в свою очередь, может вызвать опасные для жизни осложнения из-за затрудненного глотания и давления на дыхательные пути . [11]
Функция
BMP взаимодействуют со специфическими рецепторами на поверхности клетки, называемыми рецепторами морфогенетических белков кости (BMPR).
Передача сигнала через BMPR приводит к мобилизации членов семейства белков SMAD . Сигнальные пути с участием BMP, BMPR и SMAD важны для развития сердца, центральной нервной системы и хрящей, а также для постнатального развития костей.
Они играют важную роль во время эмбрионального развития в формировании эмбрионального паттерна и раннем формировании скелета. Таким образом, нарушение передачи сигналов BMP может влиять на строение тела развивающегося эмбриона. Напр., BMP4 и его ингибиторы ноггин и хордин помогают регулировать полярность эмбриона (т.е. формирование паттерна от спины к передней). В частности, BMP-4 и его ингибиторы играют важную роль в нейруляции и развитии нервной пластинки . BMP-4 сигнализирует клеткам эктодермы развиваться в клетки кожи, но секреция ингибиторов лежащей в основе мезодермой блокирует действие BMP-4, позволяя эктодерме продолжать свой нормальный курс развития нервных клеток. Кроме того, секреция BMP кровельной пластиной в развивающемся спинном мозге помогает определить дорсальные сенсорные интернейроны. [12]
Как член суперсемейства трансформирующих факторов роста-бета, передача сигналов BMP регулирует множество эмбриональных паттернов во время эмбрионального и эмбрионального развития. Например, передача сигналов BMP контролирует раннее формирование Mullerian duct (MD), который представляет собой трубчатую структуру на ранней стадии эмбрионального развития и в конечном итоге становится женскими репродуктивными путями. Химическое ингибирование сигналов BMP в курином эмбрионе вызывает нарушение инвагинации MD и блокирует утолщение эпителия в области, формирующей MD, указывая на то, что сигналы BMP играют роль в раннем развитии MD. [13] Более того, передача сигналов BMP участвует в формировании передней и задней кишки, [14] формировании паттерна кишечных ворсинок и дифференцировке эндокарда. Ворсинки способствуют увеличению эффективного всасывания питательных веществ за счет увеличения площади поверхности тонкой кишки. Приобретение или потеря функции передачи сигналов BMP изменяет формирование паттерна кластеров и появление ворсинок в модели кишечника мышей. [15] Сигнал BMP, поступающий из миокарда, также участвует в дифференцировке эндокарда во время развития сердца. Подавление сигнала BMP в модели эмбриона рыбок данио вызывало сильное снижение эндокардиальной дифференцировки, но оказывало лишь незначительное влияние на развитие миокарда. [16] Кроме того, перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp необходимы для формирования радиального паттерна во время развития улитки мыши посредством антагонизма. [17]
Мутации BMP и их ингибиторов связаны с рядом заболеваний человека, влияющих на скелет.
Некоторые BMP также называют «морфогенетическими белками, происходящими из хряща» (CDMP), тогда как другие называют « факторами дифференцировки роста » (GDF).
BMP также участвуют в адипогенезе и функциональной регуляции жировой ткани. [18] BMP4 способствует белому адипогенезу, тогда как BMP7 активирует функциональность коричневого жира; Ингибиторы BMP также участвуют в этой регуляции [18]
Типы
Первоначально было открыто семь таких белков. Из них шесть (от BMP2 до BMP7) принадлежат к суперсемейству белков трансформирующего фактора роста бета . BMP1 - металлопротеиназа . С тех пор было обнаружено еще тринадцать BMP, все из которых принадлежат к семейству TGF-beta, в результате чего общее количество достигло двадцати. [5] Текущая номенклатура признает только 13, так как многие другие вместо этого помещены в категорию факторов дифференциации роста.
BMP | Известные функции | Генный локус |
---|---|---|
BMP1 | * BMP1 не принадлежит к семейству белков TGF-β . Это металлопротеиназа , действующая на проколлаген I, II и III. Он участвует в развитии хрящевой ткани. | Хромосома: 8 ; Расположение: 8п21 |
BMP2 | Действует как гомодимер с дисульфидной связью и индуцирует образование костей и хрящей. Он является кандидатом на роль ретиноидного медиатора. Играет ключевую роль в дифференцировке остеобластов . | Хромосома: 20 ; Расположение: 20п12 |
BMP3 | Стимулирует образование костей. | Хромосома: 14 ; Расположение: 14п22 |
BMP4 | Регулирует формирование зубов, конечностей и костей из мезодермы . Он также играет роль в восстановлении переломов, формировании эпидермиса, формировании дорсально-вентральной оси и развитии фолликулов яичников. | Хромосома: 14 ; Расположение: 14q22-q23 |
BMP5 | Выполняет функции в развитии хрящевой ткани. | Хромосома: 6 ; Расположение: 6п12.1 |
BMP6 | Играет роль в целостности суставов у взрослых. Контролирует гомеостаз железа посредством регуляции гепсидина . | Хромосома: 6 ; Расположение: 6п12.1 |
BMP7 | Играет ключевую роль в дифференцировке остеобластов . Это также вызывает производство SMAD1 . Также играет ключевую роль в развитии и восстановлении почек. | Хромосома: 20 ; Расположение: 20q13 |
BMP8a | Участвует в развитии костей и хрящей. | Хромосома: 1 ; Расположение: 1п35 – стр32 |
BMP8b | Экспрессируется в гиппокампе . | Хромосома: 1 ; Расположение: 1п35 – стр32 |
BMP10 | Может играть роль в трабекуляции сердца эмбриона. | Хромосома: 2 ; Расположение: 2п14 |
BMP11 | Контролирует формирование переднезаднего рисунка. | Хромосома: 12 ; Расположение: 12p |
BMP15 | Может играть роль в развитии ооцитов и фолликулов . | Хромосома: X ; Расположение: Xp11.2 |
История
Со времен Гиппократа было известно, что кость обладает значительным потенциалом к регенерации и восстановлению. Николас Сенн, хирург из Медицинского колледжа Раша в Чикаго, описал полезность антисептических декальцинированных костных имплантатов при лечении остеомиелита и некоторых деформаций костей. [20] Пьер Лакруа предположил, что существует гипотетическое вещество, остеогенин, которое может инициировать рост костей. [21]
Биологические основы морфогенеза костей были показаны Маршаллом Р. Уристом . Урист сделал ключевое открытие: деминерализованные лиофилизированные сегменты кости вызывают образование новой кости при имплантации в мышечные мешочки кроликам. Это открытие было опубликовано в 1965 году издательством Urist in Science . [22] Урист предложил название «костный морфогенетический белок» в научной литературе в Journal of Dental Research в 1971 году. [23]
Костная индукция - это последовательный многоступенчатый каскад. Ключевые шаги в этом каскаде - хемотаксис , митоз и дифференцировка . Ранние исследования Хари Редди раскрыли последовательность событий, вовлеченных в индуцированный костным матриксом морфогенез кости. [24] На основании вышеупомянутой работы казалось вероятным, что морфогены присутствовали в костном матриксе. Используя батарею биоанализов на формирование костной ткани, было проведено систематическое исследование для выделения и очистки предполагаемых морфогенетических белков кости.
Основным препятствием на пути к очистке была нерастворимость деминерализованного костного матрикса. Чтобы преодолеть это препятствие, Хари Редди и Кубер Сампатх использовали диссоциативные экстрагенты, такие как 4M гуанидин HCL , 8M мочевина или 1% SDS . [25] Только растворимый экстракт или только нерастворимые остатки были неспособны к индукции новой костной ткани. Эта работа предполагает, что для оптимальной остеогенной активности требуется синергизм между растворимым экстрактом и нерастворимым коллагеновым субстратом. Это не только представляет собой значительный прогресс в направлении окончательной очистки костных морфогенетических белков лабораторией Редди [26] [27], но в конечном итоге также позволило клонировать BMP Джоном Возни и его коллегами из Института генетики. [28]
Общество
Расходы
При стоимости типичного лечения от 6000 до 10000 долларов США BMP могут быть дорогостоящими по сравнению с другими методами, такими как костная пластика . [ необходима цитата ] Однако эта стоимость часто намного меньше, чем затраты, необходимые для ортопедической ревизии при нескольких операциях.
Хотя есть мало споров о том, что rhBMPs клинически успешны, [5] существуют разногласия по поводу их использования. Обычно хирургам-ортопедам платят за их вклад в разработку нового продукта [29] [30], но некоторых хирургов, ответственных за оригинальные исследования эффективности rhBMP-2 при поддержке Medtronic, обвиняют в предвзятость и конфликт интересов. [31] Например, один хирург, ведущий автор четырех из этих исследовательских работ, не раскрыл никаких финансовых связей с компанией в трех из них; [32] Medtronic заплатила ему более 4 миллионов долларов. [32] В другом исследовании ведущий автор не раскрыл никаких финансовых связей с Medtronic; Компания заплатила ему не менее 11 миллионов долларов. [32] В серии из 12 публикаций средние финансовые связи авторов с Medtronic составляли 12–16 миллионов долларов. [33] В тех исследованиях, в которых участвовало более 20 и 100 пациентов, один или несколько авторов имели финансовые связи в размере 1 и 10 миллионов долларов соответственно. [33] Ранние клинические испытания с использованием rhBMP-2 занижали информацию о побочных эффектах, связанных с лечением. В 13 оригинальных публикациях по безопасности, спонсируемых отраслью, у 780 пациентов не было никаких побочных эффектов. [33] С тех пор было обнаружено, что потенциальные осложнения могут возникнуть в результате использования имплантата, включая смещение имплантата, оседание, инфекцию , урогенитальные нарушения и ретроградную эякуляцию . [32] [33]
На основании исследования, проведенного отделом семейной медицины Орегонского университета здравоохранения и науки, использование BMP быстро увеличивалось с 5,5% случаев слияния в 2003 году до 28,1% случаев слияния в 2008 году. хирургия и среди тех, у кого есть сложные процедуры слияния (комбинированный передний и задний доступ или более 2 уровней диска). Частота серьезных медицинских осложнений, раневых осложнений и 30-дневных повторных госпитализаций была практически идентична при наличии или отсутствии BMP. Частота повторных операций также была очень похожей, даже после стратификации по предыдущей операции или сложности хирургического вмешательства, а также после корректировки с учетом демографических и клинических особенностей. В среднем скорректированная больничная плата за операции, связанные с BMP, была примерно на 15 000 долларов больше, чем больничная плата за слияние без BMP, хотя возмещение по системе Medicare, связанной с диагностической группой, составляло в среднем лишь примерно на 850 долларов больше. Значительно меньше пациентов, получавших BMP, было выписано в учреждение квалифицированного сестринского ухода. [34]
Рекомендации
- ^ Редди AH, Редди A (2009). «Костные морфогенетические белки (BMP): от морфогенов до метаболологов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 20 (5–6): 341–2. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2009.10.015 . PMID 19900831 .
- ^ Bleuming SA, He XC, Kodach LL, Hardwick JC, Koopman FA, Ten Kate FJ, van Deventer SJ, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Offerhaus GJ, Li L, van den Brink GR (сентябрь 2007 г.). «Передача сигналов костного морфогенетического белка подавляет онкогенез в переходных зонах желудочного эпителия у мышей» . Исследования рака . 67 (17): 8149–55. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4659 . PMID 17804727 .
- ^ Kodach LL, Wiercinska E, de Miranda NF, Bleuming SA, Musler AR, Peppelenbosch MP, Dekker E, van den Brink GR, van Noesel CJ, Morreau H, Hommes DW, Ten Dijke P, Offerhaus GJ, Hardwick JC (май 2008 г.) . «Костный морфогенетический белковый путь инактивирован при большинстве спорадических колоректальных опухолей» . Гастроэнтерология . 134 (5): 1332–41. DOI : 10,1053 / j.gastro.2008.02.059 . PMID 18471510 .
- ^ Милано Ф., ван Баал Дж. В., Буттар Н. С., Ригил А. М., де Корт Ф., Демарс С. Дж., Росмолен В. Д., Бергман Дж. Дж., Ван Марл Дж., Ван К. К., Пеппеленбош депутат, Кришнадат К. К. (июнь 2007 г.). «Костный морфогенетический белок 4, экспрессируемый при эзофагите, индуцирует столбчатый фенотип в плоскоклеточных клетках пищевода». Гастроэнтерология . 132 (7): 2412–21. DOI : 10,1053 / j.gastro.2007.03.026 . PMID 17570215 .
- ^ а б в г д е Эвен Дж., Эскандер М., Кан Дж. (Сентябрь 2012 г.). «Костный морфогенетический белок в хирургии позвоночника: настоящее и будущее использования». Журнал Американской академии хирургов-ортопедов . 20 (9): 547–52. DOI : 10.5435 / JAAOS-20-09-547 . PMID 22941797 .
- ^ «Medtronic получает разрешение на продажу инфузионных костных трансплантатов для определенных челюстно-лицевых и стоматологических регенеративных применений» . Проверено 19 января 2011 года .
- ^ Викешо У. М., Кахаш М., Хуанг Ю. Х., Ксиропайдис А., Полимени Г., Сусин С. (август 2009 г.). «Костные морфогенетические белки для пародонтальных и альвеолярных показаний; биологические наблюдения - клиническое значение» . Ортодонтия и черепно-лицевые исследования . 12 (3): 263–270. DOI : 10.1111 / j.1601-6343.2009.01461.x . PMID 19627529 . Архивировано из оригинала на 2013-01-05.
- ^ Moghadam HG, Urist MR, Sandor GK, Clokie CM (март 2001 г.). «Успешная реконструкция нижней челюсти с использованием биоимплантата BMP». Журнал черепно-лицевой хирургии . 12 (2): 119–127. DOI : 10.1097 / 00001665-200103000-00005 . PMID 11314620 .
- ^ Б с д е е г Онг К.Л., Вильяррага М.Л., Лау Э., Карреон Л.Й., Курц С.М., Глассман С.Д. (сентябрь 2010 г.). «Использование костных морфогенетических белков не по назначению в США с использованием административных данных». Позвоночник . 35 (19): 1794–800. DOI : 10.1097 / brs.0b013e3181ecf6e4 . PMID 20700081 . S2CID 11664755 .
- ^ Джон Фаубер (22.10.2011). «Врачи не раскрывают в журнале риск рака продукта для позвоночника» . Милуоки Журнал Страж . Проверено 12 мая 2013 .
- ^ а б Североамериканское общество позвоночника (февраль 2013 г.), «Пять вещей, которые должны задавать врачам и пациентам» , « Выбор мудро» : инициатива Фонда ABIM , Североамериканского общества позвоночника , получено 25 марта 2013 г., который цитирует
- Шульц, Даниэль Г. (1 июля 2008 г.). «Уведомления общественного здравоохранения (медицинские устройства) - Уведомление общественного здравоохранения FDA: опасные для жизни осложнения, связанные с рекомбинантным морфогенетическим белком кости человека при сращении шейного отдела позвоночника» . fda.gov . Проверено 25 марта 2014 года .
- Woo EJ (октябрь 2012 г.). «Рекомбинантный костный морфогенетический белок-2 человека: побочные эффекты, сообщаемые в базу данных производителя и пользовательского оборудования» . Журнал Spine . 12 (10): 894–9. DOI : 10.1016 / j.spinee.2012.09.052 . PMID 23098616 .
- ^ Эндрюс, Мэдлин (19 сентября 2017 г.). «BMPs определяют идентификацию сенсорных интернейронов в развивающемся спинном мозге, используя сигнально-специфическую неморфогенную активность» . eLife . 6 . DOI : 10.7554 / eLife.30647 . PMC 5605194 . PMID 28925352 .
- ^ Юдзи, Йошико (2016). «Раннее образование мюллерова протока регулируется последовательными действиями передачи сигналов BMP / Pax2 и FGF / Lim1» . Развитие . 143 (19): 3549–3559. DOI : 10.1242 / dev.137067 . PMID 27578782 .
- ^ Мариана и др. (2017). «Геномная интеграция передачи сигналов Wnt / β-catenin и BMP / Smad1 координирует программы транскрипции передней и задней кишки» . Развитие . 144 (7): 1283–1295. DOI : 10.1242 / dev.145789 . PMC 5399627 . PMID 28219948 .
- ^ Кэтрин и др. (2016). «Ворсинки у мышей: сигналы BMP контролируют формирование структуры ворсинок кишечника» . Развитие . 143 (3): 427–436. DOI : 10.1242 / dev.130112 . PMC 4760312 . PMID 26721501 .
- ^ Шарина и др. (2015). «Передача сигналов миокарда и BMP необходима для дифференцировки эндокарда» . Развитие . 142 (13): 2304–2315. DOI : 10.1242 / dev.118687 . PMID 26092845 .
- ^ Видхья и др. (2016). «Перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp регулируют формирование радиального паттерна в улитке мыши пространственно-временным способом» . Развитие . 143 (21): 4003–4015. DOI : 10.1242 / dev.139469 . PMID 27633988 .
- ^ а б Blázquez-Medela, Ana M .; Джумабай, Медет; Бострем, Кристина И. (04.01.2019). «Вне кости: передача сигналов костного морфогенетического белка в жировой ткани» . Обзоры ожирения . 20 (5): 648–658. DOI : 10.1111 / obr.12822 . ISSN 1467-789X . PMC 6447448 . PMID 30609449 .
- ^ Ducy P, Karsenty G (2000). «Семейство костных морфогенетических белков». Kidney Int . 57 (6): 2207–14. DOI : 10.1046 / j.1523-1755.2000.00081.x . PMID 10844590 .
- ^ Сенн Н. (1889 г.). «О заживлении асептических костных полостей имплантацией декальцинированной кости антисептиком» . Американский журнал медицинских наук . 98 (3): 219–243. DOI : 10.1097 / 00000441-188909000-00001 .
- ^ Лакруа П. (1945). «Недавнее исследование роста костей». Природа . 156 (3967): 576. Bibcode : 1945Natur.156..576L . DOI : 10.1038 / 156576a0 . S2CID 46630297 .
- ^ Урист MR (ноябрь 1965). «Кость: образование путем аутоиндукции». Наука . 150 (3698): 893–899. Bibcode : 1965Sci ... 150..893U . DOI : 10.1126 / science.150.3698.893 . PMID 5319761 . S2CID 83951938 .
- ^ Урист MR, Strates, Basil S. (1971). «Костный морфогенетический белок». Журнал стоматологических исследований . 50 (6): 1392–1406. DOI : 10.1177 / 00220345710500060601 . PMID 4943222 . S2CID 44381411 .
- ^ Редди А. Х., Хаггинс С. (1972). «Биохимические последовательности в трансформации нормальных фибробластов у крыс-подростков» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 69 (6): 1601–5. Bibcode : 1972PNAS ... 69.1601R . DOI : 10.1073 / pnas.69.6.1601 . PMC 426757 . PMID 4504376 .
- ^ Сампатх Т.К., Редди А.Х. (декабрь 1981 г.). «Диссоциативное извлечение и восстановление компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в местной дифференцировке костей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (12): 7599–7603. Bibcode : 1981PNAS ... 78.7599S . DOI : 10.1073 / pnas.78.12.7599 . PMC 349316 . PMID 6950401 .
- ^ Сампатх Т.К., Мутукумаран Н., Редди А.Х. (октябрь 1987 г.). «Выделение остеогенина, индуцирующего костную ткань белка, связанного с внеклеточным матриксом, методом аффинной хроматографии на гепарине» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (20): 7109–7113. Bibcode : 1987PNAS ... 84.7109S . DOI : 10.1073 / pnas.84.20.7109 . PMC 299239 . PMID 3478684 .
- ^ Луйтен Ф. П., Каннингем Н. С., Ма С., Мутукумаран Н., Хаммондс Р. Г., Невинс В. Б., Вудс В. И., Редди А. Х. (август 1989 г.). «Очистка и частичная аминокислотная последовательность остеогенина, белка, инициирующего дифференцировку костей» . Журнал биологической химии . 264 (23): 13377–13380. PMID 2547759 .
- ^ Возни Дж. М., Розен В., Селеста А. Дж., Митсок Л. М., Уиттерс М. Дж., Криз Р. У., Хьюик Р. М., Ван Э. А. (декабрь 1988 г.). «Новые регуляторы костеобразования: молекулярные клоны и активность». Наука . 242 (4885): 1528–1534. Bibcode : 1988Sci ... 242.1528W . DOI : 10.1126 / science.3201241 . PMID 3201241 .
- ^ Той Уильямс (2012-12-20). «Medtronic обвиняется в редактировании исследований продукта» . DC Progressive . Проверено 12 мая 2013 .
- ^ Ребекка Фарбо (16 января 2013). «Всемирно известный хирург-ортопед предъявляет иск компании по производству медицинского оборудования за нарушение контракта» . PR Newswire . Проверено 12 мая 2013 .
- ^ Сьюзан Перри (26 октября 2012 г.). «Отчет раскрывает тревожные подробности роли Medtronic в формировании статей о InFuse» . MinnPost . Проверено 13 мая 2013 .
- ^ а б в г Джон Кэррейру и Том МакГинти (29.06.2011). «Хирурги Medtronic сдерживаются, говорится в исследовании» . The Wall Street Journal . Проверено 12 мая 2013 .
- ^ а б в г Карраге Э.Дж., Гурвиц Э.Л., Вайнер Б.К. (июнь 2011 г.). «Критический обзор испытаний рекомбинантного человеческого костного морфогенетического белка-2 в хирургии позвоночника: возникающие проблемы безопасности и извлеченные уроки». Журнал Spine . 11 (6): 471–91. DOI : 10.1016 / j.spinee.2011.04.023 . PMID 21729796 .
- ^ Спинальное слияние и костный морфогенетический белок
дальнейшее чтение
- Редди А.Х. (1997). «Костные морфогенетические белки: нетрадиционный подход к выделению первых морфогенов млекопитающих». Цитокина фактора роста Rev . 8 (1): 11–20. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (96) 00049-4 . PMID 9174660 .
- Бесса П.К., Казал М., Рейс Р.Л. (январь 2008 г.). «Костные морфогенетические белки в тканевой инженерии: дорога из лаборатории в клинику, часть I (основные понятия)» . Журнал тканевой инженерии и регенеративной медицины . 2 (1): 1–13. DOI : 10.1002 / term.63 . hdl : 1822/13420 . PMID 18293427 . Архивировано из оригинала на 2012-10-18.
Внешние ссылки
- BMP: что и кто
- BMPedia - вики по морфогенетическому белку костей
- Bone + Morphogenetic + Proteins в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- Чен Д., Чжао М., Манди Г.Р. (декабрь 2004 г.). «Костные морфогенетические белки». Факторы роста (Кур, Швейцария) . 22 (4): 233–241. DOI : 10.1080 / 08977190412331279890 . PMID 15621726 . S2CID 22932278 .
- Ченг Х., Цзян В., Филлипс Ф.М., Хейдон Р.С., Пэн Й., Чжоу Л., Луу Х.Х., Ан Н., Брейер Б., Ваничакарн П., Сзатковски Дж. П., Пак Дж. Ю., Хэ Т. «Остеогенная активность четырнадцати типов костных морфогенетических белков человека (BMP)». Журнал костной и суставной хирургии. Американский объем . 85-А (8): 1544–52. DOI : 10.2106 / 00004623-200308000-00017 . PMID 12925636 . ссылка на сайт