Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

ВСТРЕТИЛИСЬ
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1FYR , 1R0P , 1R1W , 1SHY , 1SSL , 2G15 , 2RFN , 2RFS , 2UZX , 2UZY , 2WD1 , 2WGJ , 2WKM , 3A4P , 3BUX , 3C1X , 3CCN , 3CD8 , 3CE3 , 3CTH , 3CTJ , 3DKC , 3DKF , 3DKG , 3EFJ , 3ЕФК , 3Ф66, 3F82 , 3I5N , 3L8V , 3LQ8 , 3Q6U , 3Q6W , 3QTI , 3R7O , 3RHK , 3U6H , 3U6I , 3VW8 , 3ZBX , 3ZC5 , 3ZCL , 3ZXZ , 3ZZE , 4AOI , 4AP7EE , 4DEG , 4GDE , 4AOI , 4AP7EE , 4DEG , 4DEG , 4K3J ,4KNB , 4MXC , 4O3T , 4O3U , 4R1V , 4R1Y , 4XMO , 4XYF , 5EYC , 5EYD

Идентификаторы
ПсевдонимыMET , протоонкоген MET, рецепторная тирозинкиназа, AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met, DFNB97, OSFD
Внешние идентификаторыOMIM: 164860 MGI: 96969 HomoloGene: 206 GeneCards: MET
Расположение гена (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек) [1]
Группа7q31.2Начинать116 672 196 п.н. [1]
Конец116 798 386 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Chr.Хромосома 6 (мышь) [2]
Группа6 A2 | 6 7,83 смНачинать17 463 800 п.н. [2]
Конец17 573 980 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК




Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• трансферазной активности
• связывание нуклеотид
• протеинкиназа активность
• роста гепатоцитов активности рецептора фактора активированных
• активность киназы
• ГО: связывание белка 0001948
• активность киназы рецептора белка трансмембранного тирозина
• протеин - тирозин - киназы
• связывающий белок фосфатазы
• АТФ связывания
• Рас guanyl- активность фактора обмена нуклеотидов
• активность фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы
• идентичное связывание с белками
• связывание с Wnt-белками
• активность рецептора семафорина
Сотовый компонент• составной компонент мембраны
• мембрана
• клеточная мембрана
• интегральный компонент плазматической мембраны
• внеклеточная область
• поверхность клетки
• базальная плазматическая мембрана
• внутриклеточный
• рецепторный комплекс
Биологический процесс• отрицательное регулирование пероксид водорода-опосредованной запрограммированной гибели клеток
• фосфорилирование
• трансмембранного рецептора протеин - тирозин - киназы сигнального пути
• положительное регулирование эндотелиальных клеток хемотаксиса
• эндотелиальных клеток морфогенез
• фосфорилирование белков
• рецепторов клеточной поверхности сигнального пути
• положительные хемотаксиса
• клеточной пролиферации
• негативной регуляции аутофагии
• морфогенез ветвления эпителиальной трубки
• сигнальный путь семафорин-плексин
• передача сигнала
• положительное регулирование транскрипции с РНК - полимераза II , промотор
• пептидил-фосфорилирования тирозина
• фактор роста гепатоцитов рецептора сигнального пути
• МАРК каскад
• ввод бактерии в клетку - хозяина
• фосфатидилинозитолы фосфорилирование
• положительного регулирование полимеризации микротрубочек
• отрицательное регулирование Rho сигнал белка трансдукции
• отрицательного регуляция сборки стрессовых волокон
• создание кожного барьера
• негативная регуляция сигнального пути рецептора, активируемого тромбином
• негативная регуляция активности фактора обмена гуанил-нуклеотидов
• позитивная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B
• развитие печени
• фагоцитоз
• развитие нервной системы
• путь передачи сигналов Wnt
• миграция клеток
• дифференцировка нейронов
• развитие поджелудочной железы
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4233

17295

Ансамбль

ENSG00000105976

ENSMUSG00000009376

UniProt

P08581

P16056

RefSeq (мРНК)

NM_000245
NM_001127500
NM_001324401
NM_001324402

NM_008591

RefSeq (белок)

NP_000236
NP_001120972
NP_001311330
NP_001311331

н / д

Расположение (UCSC)Chr 7: 116,67 - 116,8 МбChr 6: 17,46 - 17,57 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

с-Met , называемый также тирозин-протеинкиназы Met или фактор роста гепатоцитов рецептора ( HGFR ), [5] [6] представляет собой белок , который у человека кодируется MET гена . Белок обладает тирозинкиназной активностью. [7] Первичный одноцепочечный белок-предшественник посттрансляционно расщепляется с образованием альфа- и бета-субъединиц, которые дисульфидно связаны с образованием зрелого рецептора.

МЕТ представляет собой рецептор тирозинкиназы с одним проходом, необходимый для эмбрионального развития, органогенеза и заживления ран. Фактор роста гепатоцитов / фактор рассеяния (HGF / SF) и его изоформа сплайсинга (NK1, NK2) являются единственными известными лигандами рецептора MET. МЕТ обычно экспрессируется клетками эпителиального происхождения, тогда как экспрессия HGF / SF ограничена клетками мезенхимального происхождения. Когда HGF / SF связывает свой родственный рецептор MET, он вызывает его димеризацию через еще не полностью изученный механизм, приводящий к его активации.

Аномальная активация МЕТ при раке коррелирует с плохим прогнозом, когда аномально активный МЕТ вызывает рост опухоли, образование новых кровеносных сосудов ( ангиогенез ), которые снабжают опухоль питательными веществами, и распространение рака на другие органы ( метастазирование ). МЕТ не регулируется при многих типах злокачественных новообразований человека, включая рак почек, печени, желудка, груди и мозга. Обычно только стволовые клетки и клетки- предшественники экспрессируют МЕТ, что позволяет этим клеткам инвазивно расти, чтобы генерировать новые ткани у эмбриона или регенерировать поврежденные ткани у взрослого. Однако раковые стволовые клеткиСчитается, что они нарушают способность нормальных стволовых клеток экспрессировать МЕТ и, таким образом, становятся причиной сохранения рака и его распространения на другие участки тела. Как сверхэкспрессия Met / HGFR, так и его аутокринная активация путем совместной экспрессии лиганда фактора роста гепатоцитов вовлечены в онкогенез. [8] [9]

Различные мутации в гене MET связаны с папиллярной карциномой почек . [10]

Джин [ править ]

Протоонкоген МЕТ ( GeneID: 4233 ) имеет общую длину 125 982 п.н. и расположен в локусе 7q31 хромосомы 7. [11] МЕТ транскрибируется в зрелую мРНК длиной 6 641 п.н., которая затем транслируется в 1390 аминокислотных остатков. -кислый белок МЕТ.

Белок [ править ]

Схематическая структура белка MET [12]

МЕТ представляет собой рецепторную тирозинкиназу (RTK), которая продуцируется как одноцепочечный предшественник. Предшественник протеолитически расщепляется по сайту фурина с образованием сильно гликозилированной внеклеточной α-субъединицы и трансмембранной β-субъединицы, которые связаны между собой дисульфидным мостиком . [13]

Внеклеточный [ править ]

  • Область гомологии с семафоринами (домен Sema), который включает полную α-цепь и N-концевую часть β-цепи.
  • Последовательность, богатая цистеином, связанная с MET (домен MRS)
  • Богатые глицином-пролином повторы (повторы GP)
  • Четыре иммуноглобулиноподобные структуры (домены Ig), типичная область межбелкового взаимодействия. [13]

Внутриклеточное [ править ]

Сегмент юкстамембраны, содержащий:

  • остаток серина (Ser 985), который ингибирует активность рецепторной киназы при фосфорилировании [14]
  • тирозин (Tyr 1003), который отвечает за полиубиквитинирование , эндоцитоз и деградацию МЕТ при взаимодействии с убиквитинлигазой CBL [15]
  • Домен тирозинкиназы, который опосредует биологическую активность МЕТ. После активации MET происходит трансфосфорилирование Tyr 1234 и Tyr 1235.
  • С-концевой участок содержит два важных тирозина (Tyr 1349 и Tyr 1356), которые вставлены в сайт стыковки мультисубстратов и способны рекрутировать нижестоящие адаптерные белки с доменами гомологии Src-2 (SH2). [16] Сообщалось, что два тирозина стыковочного сайта необходимы и достаточны для передачи сигнала как in vitro . [16] [17]

Путь передачи сигналов МЕТ [ править ]

Сигнальный комплекс МЕТ [18]

Активация МЕТ его лигандом HGF индуцирует каталитическую активность киназы МЕТ, которая запускает трансфосфорилирование тирозинов Tyr 1234 и Tyr 1235. Эти два тирозина задействуют различные сигнальные преобразователи [19], таким образом инициируя целый спектр биологических активностей, управляемых МЕТ, известных под общим названием программа инвазивного роста. Преобразователи взаимодействуют с внутриклеточным мультисубстратным сайтом стыковки MET либо напрямую, например, GRB2 , SHC , [20] SRC , и регуляторной субъединицей p85 фосфатидилинозитол-3 киназы ( PI3K ), [20], либо косвенно через каркасный белок Gab1 [ 20]. 21]

Tyr 1349 и Tyr 1356 сайта стыковки мультисубстратов оба участвуют во взаимодействии с GAB1, SRC и SHC, тогда как только Tyr 1356 участвует в рекрутировании GRB2, фосфолипазы Cγ (PLC-γ), p85 и SHP2. [22]

GAB1 является ключевым координатором клеточных ответов на MET и связывает внутриклеточную область MET с высокой авидностью , но с низким сродством . [23] При взаимодействии с MET, GAB1 фосфорилируется по нескольким остаткам тирозина, которые, в свою очередь , задействуют ряд сигнальных эффекторов, включая PI3K , SHP2 и PLC-γ. Фосфорилирование GAB1 с помощью MET приводит к устойчивому сигналу, который опосредует большинство нижестоящих сигнальных путей. [24]

Активация трансдукции сигнала [ править ]

Включение МЕТ активирует несколько путей передачи сигналов:

  • Путь RAS опосредует HGF-индуцированные сигналы рассеяния и пролиферации , которые приводят к морфогенезу ветвления . [25] Следует отметить, что HGF, в отличие от большинства митогенов , индуцирует длительную активацию RAS и, следовательно, пролонгированную активность MAPK . [26]
  • Путь PI3K активируется двумя способами: PI3K может быть либо ниже по течению от RAS, либо он может быть задействован непосредственно через многофункциональный сайт стыковки. [27] Активация пути PI3K в настоящее время связана с подвижностью клеток через ремоделирование адгезии к внеклеточному матриксу, а также локализованное привлечение трансдукторов, участвующих в реорганизации цитоскелета, таких как RAC1 и PAK . Активация PI3K также запускает сигнал выживания из-за активации пути AKT . [12]
  • Путь STAT , вместе с устойчивой активацией MAPK, необходим для индуцированного HGF морфогенеза ветвления . MET активирует фактор транскрипции STAT3 напрямую через домен SH2 . [28]
  • Путь бета-катенина , ключевой компонент пути передачи сигналов Wnt , перемещается в ядро ​​после активации MET и участвует в регуляции транскрипции многих генов. [29]
  • Путь Notch посредством активации транскрипции дельта-лиганда (см. DLL3 ). [18] [30]
Взаимодействие между сигнальными путями MET, бета-катенина, Wnt и Notch [18]

Роль в развитии [ править ]

MET опосредует сложную программу, известную как инвазивный рост. [12] Активация МЕТ запускает митогенез и морфогенез . [31] [32]

Во время эмбрионального развития преобразование плоского двухслойного зародышевого диска в трехмерное тело зависит от перехода некоторых клеток от эпителиального фенотипа к веретенообразным клеткам с подвижным поведением, мезенхимальным фенотипом . Этот процесс называется эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП). [33] Позднее в эмбриональном развитии MET является критическим для гаструляции , ангиогенеза , миграции миобластов , ремоделирования костей и прорастания нервов среди других. [34] МЕТ имеет важное значение дляэмбриогенез , потому что мыши MET - / - умирают in utero из-за серьезных дефектов развития плаценты. [35] Наряду с эктодисплазином А , он участвует в дифференцировке анатомических плакод, предшественников чешуек, перьев и волосяных фолликулов у позвоночных. [36] Кроме того, МЕТ требуется для таких критических процессов, как регенерация печени и заживление ран в зрелом возрасте. [12]

Ось HGF / MET также участвует в развитии миокарда. МРНК рецепторов HGF и MET коэкспрессируются в кардиомиоцитах от E7.5, вскоре после определения сердца, до E9.5. Транскрипты для лиганда и рецептора HGF сначала обнаруживаются до возникновения сердечных сокращений и образования петель, и сохраняются на протяжении стадии образования петель, когда морфология сердца начинает формироваться. [37] В исследованиях на птицах, HGF был обнаружен в миокардиальном слое атриовентрикулярного канала, на стадии развития, на которой происходит трансформация эпителия в мезенхиму (EMT) эндокардиальной подушки. [38] Однако MET не важен для развития сердца, поскольку мыши α-MHCMet-KO демонстрируют нормальное развитие сердца. [39]

Выражение [ править ]

Распределение тканей [ править ]

МЕТ обычно экспрессируется эпителиальными клетками . [12] Однако МЕТ также обнаруживается на эндотелиальных клетках , нейронах , гепатоцитах , гемопоэтических клетках, меланоцитах и кардиомиоцитах новорожденных. [32] [40] Экспрессия HGF ограничена клетками мезенхимального происхождения. [33]

Транскрипционный контроль [ править ]

Транскрипция МЕТ активируется HGF и несколькими факторами роста . [41] Промотор MET имеет четыре предполагаемых сайта связывания для Ets , семейства факторов транскрипции, которые контролируют несколько инвазивных генов роста. [41] ETS1 активирует транскрипцию MET in vitro . [42] Транскрипция МЕТ активируется индуцируемым гипоксией фактором 1 (HIF1), который активируется низкой концентрацией внутриклеточного кислорода. [43] HIF1 может связываться с одним из нескольких элементов ответа на гипоксию (HRE) в промоторе MET. [33] Гипоксия также активирует фактор транскрипции.AP-1 , который участвует в транскрипции MET. [33]

Клиническое значение [ править ]

Роль в раке [ править ]

Путь МЕТ играет важную роль в развитии рака через:

  • активация ключевых онкогенных путей ( RAS , PI3K , STAT3 , бета-катенин );
  • ангиогенез (прорастание новых кровеносных сосудов из уже существующих для снабжения опухоли питательными веществами);
  • разброс (диссоциация клеток из-за продукции металлопротеиназы ), что часто приводит к метастазированию . [44]

Скоординированное подавление как MET, так и его нижестоящей эффекторной внеклеточной киназы 2 (ERK2) с помощью miR-199a * может быть эффективным в подавлении не только пролиферации клеток, но также подвижности и инвазивных способностей опухолевых клеток. [45]

Амплификация МЕТ стала потенциальным биомаркером подтипа светлоклеточных опухолей . [46]

Амплификация рецептора MET на клеточной поверхности часто вызывает устойчивость к терапии против EGFR при колоректальном раке . [47]

Роль в аутизме [ править ]

База данных SFARIgene перечисляет MET с оценкой аутизма 2,0, что указывает на то, что это сильный кандидат на роль в случаях аутизма. В базе данных также указано по крайней мере одно исследование, которое обнаружило роль МЕТ в случаях шизофрении . Впервые ген был вовлечен в аутизм в исследовании, которое выявило полиморфизм в промоторе гена MET. [48] Полиморфизм снижает транскрипцию на 50%. Кроме того, был воспроизведен вариант полиморфизма риска аутизма, и было показано, что он обогащен у детей с аутизмом и желудочно-кишечными расстройствами. [49] Была обнаружена редкая мутация, которая появляется у двух членов семьи, один с аутизмом, а другой с социальным и коммуникативным расстройством. [50]Роль рецептора в развитии мозга отличается от его роли в других процессах развития. Активация рецептора MET регулирует образование синапсов [51] [52] [53] [54] [55] и может влиять на развитие и функцию цепей, участвующих в социальном и эмоциональном поведении. [56]

Роль в функции сердца [ править ]

У взрослых мышей МЕТ требуется для защиты кардиомиоцитов путем предотвращения возрастного окислительного стресса, апоптоза, фиброза и сердечной дисфункции. [39] Кроме того, ингибиторы МЕТ, такие как Кризотиниб или PF-04254644, были протестированы краткосрочным лечением на клеточных и доклинических моделях, и было показано, что они вызывают гибель кардиомиоцитов из-за продукции ROS, активации каспаз, изменения метаболизма и блокады. ионных каналов. [57] [58]

В поврежденном сердце ось HGF / MET играет важную роль в кардиопротекции, способствуя выживанию (антиапоптотическому и антиаутофагическому) эффектам кардиомиоцитов, ангиогенезу, ингибированию фиброза, противовоспалительным и иммуномодулирующим сигналам и регенерации за счет активации сердечные стволовые клетки. [59] [60]

Взаимодействие с генами-супрессорами опухолей [ править ]

PTEN [ править ]

PTEN (гомолог фосфатазы и тензина) представляет собой ген-супрессор опухоли, кодирующий белок PTEN, который обладает зависимой от липидов и протеинфосфатазы, а также независимой от фосфатазы активностью. [61] PTEN белка фосфатазы может мешать МЕТ сигнализации с помощью dephosphorylating либо PIP 3 , генерируемого PI3K , или p52 изоформы SHC . Дефосфорилирование SHC ингибирует рекрутирование адаптера GRB2 на активированный MET. [18]

ВХЛ [ править ]

Имеются данные о корреляции между инактивацией гена-супрессора опухоли VHL и усилением передачи сигналов МЕТ при почечно-клеточной карциноме (ПКР), а также при злокачественных трансформациях сердца. [62] [63]

Лечение рака, направленное на HGF / MET [ править ]

Стратегии подавления биологической активности МЕТ [12]

Поскольку инвазия опухоли и метастазирование являются основной причиной смерти онкологических больных, вмешательство в передачу сигналов МЕТ представляется многообещающим терапевтическим подходом. Полный список экспериментальных терапевтических средств, направленных на HGF и MET для онкологии, которые сейчас проходят клинические испытания на людях, можно найти здесь .

Ингибиторы МЕТ киназы [ править ]

Дополнительная информация: ингибитор c-Met

Ингибиторы киназ представляют собой молекулы с низкой молекулярной массой, которые предотвращают связывание АТФ с МЕТ, таким образом ингибируя трансфосфорилирование рецептора и привлечение последующих эффекторов. Ограничения ингибиторов киназ включают тот факт, что они ингибируют только киназозависимую активацию MET, и что ни один из них не является полностью специфичным для MET.

  • K252a ( Fermentek Biotechnology) является стауроспорину аналог изолирован от Nocardiopsis зр. почвенные грибы , и он является мощным ингибитором всех рецепторных тирозинкиназ (RTK). В наномолярных концентрациях K252a ингибирует функцию МЕТ как дикого типа, так и мутантного (M1268T). [64]
  • SU11274 ( SUGEN ) специфически ингибирует активность киназы MET и ее последующую передачу сигналов. SU11274 также является эффективным ингибитором мутантов M1268T и H1112Y MET, но не мутантов L1213V и Y1248H. [65] Было продемонстрировано, что SU11274 ингибирует индуцированную HGF подвижность и инвазию эпителиальных и карциномных клеток. [66]
  • PHA-665752 ( Pfizer ) специфически ингибирует активность киназы MET, и было продемонстрировано, что она подавляет как HGF-зависимое, так и конститутивное фосфорилирование MET. [67] Кроме того, некоторые опухоли, несущие амплификации MET , очень чувствительны к лечению PHA-665752. [68]
  • ARQ197 (ArQule) - многообещающий селективный ингибитор МЕТ, который вошел в фазу 2 клинических испытаний в 2008 г. (не прошел фазу 3 в 2017 г.)
  • Форетиниб (XL880, Exelixis) нацелен на множественные рецепторные тирозинкиназы (RTK), обладающий стимулирующими рост и ангиогенными свойствами. Основными мишенями форетиниба являются MET, VEGFR2 и KDR . Foretinib завершила 2 фазу клинических испытаний с показаниями для папиллярной почечной клеточной карциномы , рака желудка и рака головы и шеи . [69]
  • SGX523 (SGX Pharmaceuticals) специфически ингибирует МЕТ при низких наномолярных концентрациях.
  • MP470 (SuperGen) - новый ингибитор c-KIT , MET, PDGFR , Flt3 и AXL . В 2007 году было объявлено о проведении I фазы клинических испытаний MP470.

Ингибиторы HGF [ править ]

Поскольку HGF является единственным известным лигандом MET, блокирование образования комплекса HGF: MET блокирует биологическую активность MET . Для этой цели до сих пор использовались усеченный HGF, нейтрализующие антитела против HGF и нерасщепляемая форма HGF. Основное ограничение ингибиторов HGF состоит в том, что они блокируют только HGF-зависимую активацию MET.

  • NK4 конкурирует с HGF, поскольку он связывает МЕТ, не индуцируя активацию рецептора, тем самым действуя как полный антагонист . NK4 представляет собой молекулу, несущую N-концевую шпильку и четыре крингл-домена HGF. Более того, NK4 структурно похож на ангиостатины, поэтому он обладает антиангиогенной активностью. [70]
  • Нейтрализующие анти-HGF антитела первоначально были испытаны в комбинации, и было показано , что по крайней мере три антитела , действующие на разных HGF эпитопов , которые необходимы для предотвращения MET тирозинкиназы активации. [71] В последнее время было показано , что полностью человеческие моноклональные антитела , могут по отдельности связывать и нейтрализовать человеческий HGF, что приводит к регрессии опухолей в мышах. [72] Два анти-HGF антитела в настоящее время доступны: Гуманизированное AV299 (AVEO), а также полностью человеческое AMG102 ( Amgen ).
  • Нерастворимый HGF представляет собой сконструированную форму про-HGF, несущую единственную аминокислотную замену, которая предотвращает созревание молекулы. Нерасщепляемый HGF способен блокировать биологические ответы, вызванные MET, путем связывания MET с высокой аффинностью и вытеснения зрелого HGF. Более того, нерасщепляемый HGF конкурирует с эндогенным про-HGF дикого типа за каталитический домен протеаз, которые расщепляют предшественники HGF. Местная и системная экспрессия нерасщепляемого HGF подавляет рост опухоли и, что более важно, предотвращает метастазирование . [73]

Decoy MET [ править ]

Приманка МЕТ относится к растворимому усеченному рецептору МЕТ. Ловушки способны ингибировать активацию МЕТ, опосредованную как HGF-зависимыми, так и независимыми механизмами, поскольку ловушки предотвращают как связывание лиганда, так и гомодимеризацию рецептора МЕТ. CGEN241 ( Compugen ) представляет собой МЕТ-приманку, которая высокоэффективна в подавлении роста опухоли и предотвращении метастазирования в моделях на животных. [74]

Иммунотерапия, направленная на МЕТ [ править ]

Лекарства, используемые для иммунотерапии, могут действовать либо пассивно, усиливая иммунологический ответ на опухолевые клетки, экспрессирующие МЕТ, либо активно, стимулируя иммунные клетки и изменяя дифференцировку / рост опухолевых клеток. [75]

Пассивная иммунотерапия [ править ]

Введение моноклональных антител (mAb) - это форма пассивной иммунотерапии. MAb облегчают разрушение опухолевых клеток за счет комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) и клеточно-опосредованной цитотоксичности ( ADCC ). В CDC mAb связываются со специфическим антигеном , что приводит к активации каскада комплемента , что, в свою очередь, приводит к образованию пор в опухолевых клетках. В ADCC Fab-домен mAb связывается с опухолевым антигеном , а Fc-домен связывается с рецепторами Fc, присутствующими на эффекторных клетках ( фагоцитах и NK-клетках ), таким образом образуя мост между эффекторными и клетками-мишенями. Это вызывает активацию эффекторных клеток, что приводит к фагоцитозу.опухолевой клетки нейтрофилами и макрофагами . Кроме того, NK-клетки выделяют цитотоксические молекулы, которые лизируют опухолевые клетки. [75]

  • DN30 представляет собой моноклональное антитело против MET, которое распознает внеклеточную часть MET. DN30 индуцирует как проливает от MET эктодомно , а также расщепление внутриклеточного домена, который последовательно деградирует с помощью протеаса машин. Как следствие, с одной стороны, MET инактивируется, а с другой стороны, часть внеклеточного MET препятствует активации других рецепторов MET, действуя как приманка. DN30 подавляет рост опухоли и предотвращает метастазирование на животных моделях. [76]
  • OA-5D5 представляет собой однорукое моноклональное антитело против MET, которое, как было продемонстрировано, ингибирует рост ортотопических опухолей поджелудочной железы [77] и глиобластомы [78] и улучшает выживаемость на моделях опухолевых ксенотрансплантатов. OA-5D5 продуцируется как рекомбинантный белок в Escherichia coli . Он состоит из мышиных вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей с константными доменами человеческого IgG1. Антитело конкурентно блокирует связывание HGF с MET.

Активная иммунотерапия [ править ]

Активная иммунотерапия опухолей, экспрессирующих MET, может быть достигнута путем введения цитокинов , таких как интерфероны (IFN) и интерлейкины ( IL-2 ), которые запускают неспецифическую стимуляцию многочисленных иммунных клеток. IFN были протестированы в качестве терапии многих типов рака и продемонстрировали терапевтическую эффективность. IL-2 был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения почечно-клеточного рака и метастатической меланомы, активность которых часто не регулируется. [75]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что Met взаимодействует с:

  • CDH1 , [79]
  • Ген Cbl , [80] [81]
  • GLMN , [82]
  • Grb2 , [83] [84]
  • Фактор роста гепатоцитов , [85] [86]
  • PTPmu , [87] и
  • РАНБП9 [88]

См. Также [ править ]

  • Ингибиторы c-Met
  • Слитый белок tpr-met

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000105976 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000009376 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Bottaro DP, Рубин JS, Faletto DL, Chan AM, Kmiecik TE, Ванда Woude GF, Аронсон SA (февраль 1991). «Идентификация рецептора фактора роста гепатоцитов как протоонкогенного продукта c-met». Наука . 251 (4995): 802–4. DOI : 10.1126 / science.1846706 . PMID 1846706 . 
  6. Перейти ↑ Galland F, Stefanova M, Lafage M, Birnbaum D (1992). «Локализация 5'-конца онкогена MCF2 на хромосоме 15q15 ---- q23 человека». Cytogenet. Cell Genet . 60 (2): 114–6. DOI : 10.1159 / 000133316 . PMID 1611909 . 
  7. ↑ Cooper CS (январь 1992 г.). «Онкоген met: от обнаружения трансфекцией до трансмембранного рецептора фактора роста гепатоцитов». Онкоген . 7 (1): 3–7. PMID 1531516 . 
  8. ^ Джонсон М, G Koukoulis, Кочхар К, Кубо С, Т Накамура, Ийер А (сентябрь 1995 года). «Селективный туморогенез в непаренхимальных эпителиальных клеточных линиях печени путем трансфекции фактора роста гепатоцитов». Письма о раке . 96 (1): 37–48. DOI : 10.1016 / 0304-3835 (95) 03915-J . PMID 7553606 . 
  9. ^ Kochhar К.С., Джонсон М.Е., Volpert O, Айер AP (1995). «Доказательства аутокринной основы трансформации в клетках NIH-3T3, трансфицированных геном рецептора met / HGF». Факторы роста . 12 (4): 303–13. DOI : 10.3109 / 08977199509028968 . PMID 8930021 . 
  10. ^ «Ген Entrez: MET met протоонкоген (рецептор фактора роста гепатоцитов)» .
  11. ^ Дин М, Парк М, Ле Бо ММ, Робинс Т.С., Диас МО, Роули Дж. Д., Блэр Д. Г., Ванде Вуд Г. Ф. (1985). «Онкоген человека met относится к онкогенам тирозинкиназы» . Природа . 318 (6044): 385–8. DOI : 10.1038 / 318385a0 . PMID 4069211 . S2CID 4359961 .  
  12. ^ Б с д е е Gentile А, Trusolino L, Comoglio PM (март 2008 г.). «Рецептор тирозинкиназы Met в развитии и раке». Рак Метастазы Rev . 27 (1): 85–94. DOI : 10.1007 / s10555-007-9107-6 . PMID 18175071 . S2CID 33076010 .  
  13. ^ a b Birchmeier C, Birchmeier W, Gherardi E, Vande Woude GF (декабрь 2003 г.). «Метастазы, перистальтика и др.». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol . 4 (12): 915–25. DOI : 10.1038 / nrm1261 . PMID 14685170 . S2CID 19330786 .  
  14. ^ Gandino л, Longati Р, Е Medico, Прат М, Comoglio PM (январь 1994). «Фосфорилирование серина 985 отрицательно регулирует киназу рецептора фактора роста гепатоцитов». J. Biol. Chem . 269 (3): 1815–20. PMID 8294430 . 
  15. ^ Peschard Р, Фурнье ТМ, Lamorte л, Naujokas М.А., Группа Н, Лэнгдон WY, Парк М (ноябрь 2001 г.). «Мутация сайта связывания домена c-Cbl TKB на тирозинкиназе рецептора Met превращает его в трансформирующий белок». Мол. Cell . 8 (5): 995–1004. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00378-1 . PMID 11741535 . 
  16. ^ a b Понцетто К., Барделли А., Чжэнь З., Майна Ф., Далла Зонка П., Джордано С., Грациани А., Панайоту Г., Комольо П. М. (апрель 1994 г.). «Многофункциональный стыковочный сайт опосредует передачу сигналов и трансформацию семейством рецепторов фактора роста гепатоцитов / фактора рассеяния». Cell . 77 (2): 261–71. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90318-2 . PMID 7513258 . S2CID 23383203 .  
  17. ^ Майна Р, Р Casagranda, Audero Е, Симеон А, Comoglio ПМ, Клейн R, Ponzetto и С (ноября 1996 года). «Отсоединение Grb2 от рецептора Met in vivo показывает комплексную роль в развитии мышц». Cell . 87 (3): 531–42. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81372-0 . PMID 8898205 . S2CID 12943699 .  
  18. ^ a b c d Abounader R, Резник Т., Колантуони С., Мартинес-Мурильо Ф., Розен Е.М., Латерира Дж. (декабрь 2004 г.). «Регуляция c-Met-зависимой экспрессии гена с помощью PTEN» . Онкоген . 23 (57): 9173–82. DOI : 10.1038 / sj.onc.1208146 . PMID 15516982 . 
  19. ^ Джонсон М, Кочхар К, Т Накамура, Ийер А (июль 1995 года). «Индуцированная фактором роста гепатоцитов передача сигнала в двух нормальных линиях эпителиальных клеток мыши». Международная биохимия и молекулярная биология . 36 (3): 465–74. PMID 7549943 . 
  20. ^ a b Pelicci G, Giordano S, Zhen Z, Salcini AE, Lanfrancone L, Bardelli A, Panayotou G, Waterfield MD, Ponzetto C, Pelicci PG (апрель 1995 г.). «Мотогенный и митогенный ответы на HGF усиливаются адаптерным белком Shc». Онкоген . 10 (8): 1631–8. PMID 7731718 . 
  21. ^ Weidner KM, Di Cesare S, Sachs M, Brinkmann V, Behrens J, Birchmeier W (ноябрь 1996 г.). «Взаимодействие между Gab1 и тирозинкиназой рецептора c-Met отвечает за морфогенез эпителия». Природа . 384 (6605): 173–6. DOI : 10.1038 / 384173a0 . PMID 8906793 . S2CID 4357372 .  
  22. ^ Furge К.А., Чжан YW, Ванда Woude GF (ноябрь 2000). «Met рецепторная тирозинкиназа: усиленная передача сигналов через адаптерные белки» . Онкоген . 19 (49): 5582–9. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203859 . PMID 11114738 . 
  23. ^ Гуаль P, S Giordano, Anguissola S, Parker PJ, Comoglio PM (январь 2001). «Фосфорилирование Gab1: новый механизм негативной регуляции передачи сигналов рецептора HGF» . Онкоген . 20 (2): 156–66. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204047 . PMID 11313945 . 
  24. ^ Gual P, Giordano S, Williams TA, Rocchi S, Van Obberghen E, Comoglio PM (март 2000). «Устойчивое привлечение фосфолипазы C-гамма к Gab1 необходимо для HGF-индуцированного тубулогенеза ветвления» . Онкоген . 19 (12): 1509–18. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203514 . PMID 10734310 . 
  25. ↑ O'Brien LE, Tang K, Kats ES, Schutz-Geschwender A, Lipschutz JH, Mostov KE (июль 2004 г.). «ERK и MMPs последовательно регулируют различные стадии развития эпителиальных канальцев» . Dev. Cell . 7 (1): 21–32. DOI : 10.1016 / j.devcel.2004.06.001 . PMID 15239951 . 
  26. ^ Маршалл CJ (январь 1995). «Специфичность передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы: временная или длительная активация киназы, регулируемая внеклеточным сигналом». Cell . 80 (2): 179–85. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90401-8 . PMID 7834738 . S2CID 8995643 .  
  27. ^ Грациани А, D Gramaglia, Cantley LC, Comoglio ПМ (ноябрь 1991). «Тирозин-фосфорилированный фактор роста гепатоцитов / рецептор фактора рассеяния связывается с фосфатидилинозитол-3-киназой». J. Biol. Chem . 266 (33): 22087–90. PMID 1718989 . 
  28. ^ Боккаччо C, Андо M, L Tamagnone, Барделли A, Michieli P, Баттистини C, Comoglio PM (январь 1998). «Индукция эпителиальных канальцев фактором роста HGF зависит от пути STAT». Природа . 391 (6664): 285–8. DOI : 10.1038 / 34657 . PMID 9440692 . S2CID 30330705 .  
  29. ^ Monga SP, Марс WM, Pediaditakis P, Bell A, мул K, Bowen WC, Ван X, Zarnegar R, Микалопулос ГК (апрель 2002). «Фактор роста гепатоцитов индуцирует Wnt-независимую ядерную транслокацию бета-катенина после диссоциации Met-бета-катенина в гепатоцитах». Cancer Res . 62 (7): 2064–71. PMID 11929826 . 
  30. ↑ Gude NA, Emmanuel G, Wu W, Cottage CT, Fischer K, Quijada P, Muraski JA, Alvarez R, Rubio M, Schaefer E, Sussman MA (май 2008 г.). «Активация Notch-опосредованной защитной передачи сигналов в миокарде» . Circ. Res . 102 (9): 1025–35. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.107.164749 . PMC 3760732 . PMID 18369158 .  
  31. ^ Джонсон М, Koukoulis G, Мацумото К, Т Накамура, Ийер А (июнь 1993 года). «Фактор роста гепатоцитов индуцирует пролиферацию и морфогенез непаренхимных эпителиальных клеток печени». Гепатология . 17 (6): 1052–61. DOI : 10.1016 / 0270-9139 (93) 90122-4 . PMID 8514254 . 
  32. ^ a b "области вовлечения HGF / c-Met" . HealthValue. Архивировано из оригинального 27 сентября 2007 года . Проверено 13 июня 2009 года .
  33. ^ a b c d Boccaccio C, Comoglio PM (август 2006 г.). «Инвазивный рост: генетическая программа, управляемая МЕТ, для рака и стволовых клеток». Nat. Преподобный Рак . 6 (8): 637–45. DOI : 10.1038 / nrc1912 . PMID 16862193 . S2CID 396385 .  
  34. ^ Birchmeier C, Герарди E (октябрь 1998). «Роль в развитии HGF / SF и его рецептора, тирозинкиназы c-Met». Trends Cell Biol . 8 (10): 404–10. DOI : 10.1016 / S0962-8924 (98) 01359-2 . PMID 9789329 . 
  35. ^ Уэхара Y, Minowa О, Мори С, Шиота К, Куно Дж, Нода Т, Н Китамура (февраль 1995 г.). «Дефект плаценты и эмбриональная летальность у мышей, лишенных фактора роста гепатоцитов / фактора рассеяния». Природа . 373 (6516): 702–5. DOI : 10.1038 / 373702a0 . PMID 7854453 . S2CID 4361262 .  
  36. ^ Барроу-МакГи Р., Киши Н., Жоффр С., Менар Л., Эрвиу А., Бакуш Б.А. и др. (2016). «Кооперация бета-1-интегрин-c-Met выявляет внутреннюю передачу сигналов выживания на связанных с аутофагией эндомембранах» . Nature Communications . 7 : 11942. дои : 10.1038 / ncomms11942 . PMC 4931016 . PMID 27336951 .  
  37. ^ Rappolee DA, Айер A, Patel Y (июнь 1996). «Фактор роста гепатоцитов и его рецептор экспрессируются в сердечных миоцитах во время раннего кардиогенеза» . Циркуляционные исследования . 78 (6): 1028–36. DOI : 10.1161 / 01.RES.78.6.1028 . PMID 8635233 . 
  38. ^ Песня W, Majka SM, McGuire PG (1999). «Экспрессия фактора роста гепатоцитов в развивающемся миокарде: доказательства роли в регуляции фенотипа мезенхимальных клеток и экспрессии урокиназы» . Динамика развития . 214 (1): 92–100. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0177 (199901) 214: 1 <92 :: AID-DVDY9> 3.0.CO; 2-X . PMID 9915579 . 
  39. ^ a b Arechederra M, Carmona R, González-Nuñez M, Gutiérrez-Uzquiza A, Bragado P, Cruz-González I, Cano E, Guerrero C, Sánchez A, López-Novoa JM, Schneider MD, Maina Fápulioz Р., Поррас А. (декабрь 2013 г.). «Передача сигналов Met в кардиомиоцитах необходима для нормальной сердечной функции у взрослых мышей» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1832 (12): 2204–15. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2013.08.008 . PMID 23994610 .  
  40. ^ Лео С, Sala В, Morello М, Chiribiri А, Рисс I, Mancardi D, Скьяффино S, Ponzetto и С, Т Crepaldi (9 февраля 2011 года). «Активированная передача сигналов Met в развивающемся сердце мыши приводит к сердечному заболеванию» . PLOS ONE . 6 (2): e14675. DOI : 10.1371 / journal.pone.0014675 . PMC 3036588 . PMID 21347410 .  
  41. ^ a b Ширасаки Ф., Махлуф Х.А., Лерой С., Уотсон Д.К., Трояновска М (декабрь 1999 г.). «Факторы транскрипции Ets взаимодействуют с Sp1, чтобы активировать человеческий промотор тенасцина-C» . Онкоген . 18 (54): 7755–64. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203360 . PMID 10618716 . 
  42. ^ Gambarotta G, Боккаччо C, Giordano S, M Ando, Stella MC, Comoglio PM (ноябрь 1996). «Ets активирует транскрипцию MET». Онкоген . 13 (9): 1911–7. PMID 8934537 . 
  43. ^ Pennacchietti S, Michieli P, Galluzzo M, Mazzone M, Giordano S, Comoglio PM (апрель 2003). «Гипоксия способствует инвазивному росту за счет транскрипционной активации протоонкогена met». Раковая клетка . 3 (4): 347–61. DOI : 10.1016 / S1535-6108 (03) 00085-0 . PMID 12726861 . 
  44. ^ «HGF / c-Met и рак» . HealthValue. Архивировано из оригинального 27 сентября 2007 года . Проверено 13 июня 2009 года .
  45. ↑ Kim S, Lee UJ, Kim MN, Lee EJ, Kim JY, Lee MY, Choung S, Kim YJ, Choi YC (июнь 2008 г.). «МикроРНК miR-199a * регулирует протоонкоген МЕТ и нижележащую киназу 2, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK2)» . J. Biol. Chem . 283 (26): 18158–66. DOI : 10.1074 / jbc.M800186200 . PMID 18456660 . 
  46. ^ дель Кармен М.Г., Биррер М., Шорге Й.О. (сентябрь 2012 г.). «Светлоклеточная карцинома яичника: обзор литературы». Гинеколь. Онкол . 126 (3): 481–90. DOI : 10.1016 / j.ygyno.2012.04.021 . PMID 22525820 . 
  47. ^ Bardelli A, Corso S, Bertotti A, Hobor S, Valtorta E, Siravegna G, Sartore-Bianchi A, Scala E, Cassingena A, Zecchin D, Apicella M, Migliardi G, Galimi F, Lauricella C, Zanon C, Perera T , Veronese S, Corti G, Amatu A, Gambacorta M, Diaz LA, Sausen M, Velculescu VE, Comoglio P, Trusolino L, Di Nicolantonio F, Giordano S, Siena S (июнь 2013 г.). «Амплификация рецептора МЕТ приводит к устойчивости к терапии против EGFR при колоректальном раке» . Рак Discov . 3 (6): 658–73. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0558 . PMC 4078408 . PMID 23729478 .  
  48. ^ Кэмпбелл БД, Сатклифф JS, Эберт PJ, Militerni R, Bravaccio С, Трилло S, Элиа М, Шнайдер С, Melmed R, R Сэкко, Персико А.М., Левитт P (2006). «Генетический вариант, который нарушает транскрипцию MET, связан с аутизмом» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (45): 16834–9. DOI : 10.1073 / pnas.0605296103 . PMC 1838551 . PMID 17053076 .  
  49. ^ Кэмпбелл БД, Буи ТМ, зима Н, М Баумана, Сатклифф JS, Перрин Ю.М., Левитт Р (2009). «Отчетливый генетический риск, основанный на ассоциации MET в семьях с сопутствующим аутизмом и желудочно-кишечными заболеваниями». Педиатрия . 123 (3): 1018–24. DOI : 10.1542 / peds.2008-0819 . PMID 19255034 . S2CID 5395283 .  
  50. ^ Ламберт N, Верменбол V, Пишон B, Акоста S, ван ден Амиле J, Пераццоло C, Мессина D, Musumeci MF, Дессарс B, Де Линер A, Абрамович M, Vilain C (2014). «Семейная гетерозиготная нулевая мутация MET при расстройстве аутистического спектра». Autism Res . 7 (5): 617–22. DOI : 10.1002 / aur.1396 . PMID 24909855 . S2CID 5608613 .  
  51. Перейти ↑ Qiu S, Lu Z, Levitt P (2014). «Тирозинкиназа рецептора MET контролирует сложность дендритов, морфогенез позвоночника и созревание глутаматергических синапсов в гиппокампе» . J. Neurosci . 34 (49): 16166–79. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2580-14.2014 . PMC 4252539 . PMID 25471559 .  
  52. ^ Eagleson KL, Милнер TA, Се Z, P Левитт (2013). «Синаптическое и внесинаптическое расположение рецепторной тирозинкиназы встретилось во время постнатального развития в неокортексе и гиппокампе мыши» . J. Comp. Neurol . 521 (14): 3241–59. DOI : 10.1002 / cne.23343 . PMC 3942873 . PMID 23787772 .  
  53. Перейти ↑ Judson MC, Eagleson KL, Levitt P (2011). «Новый синаптический игрок, ведущий к риску аутизма: тирозинкиназа рецептора Met» . J Neurodev Disord . 3 (3): 282–92. DOI : 10.1007 / s11689-011-9081-8 . PMC 3261279 . PMID 21509596 .  
  54. Перейти ↑ Qiu S, Anderson CT, Levitt P, Shepherd GM (2011). «Цепь-специфическая внутрикортикальная гиперконнектность у мышей с делецией тирозинкиназы рецептора Met, связанной с аутизмом» . J. Neurosci . 31 (15): 5855–64. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.6569-10.2011 . PMC 3086026 . PMID 21490227 .  
  55. Перейти ↑ Judson MC, Eagleson KL, Wang L, Levitt P (2010). «Доказательства клеточно-неавтономных изменений дендритов и морфологии дендритных шипов в переднем мозге мышей с недостаточной передачей сигналов met» . J. Comp. Neurol . 518 (21): 4463–78. DOI : 10.1002 / cne.22467 . PMC 2952412 . PMID 20853516 .  
  56. ^ Rudie JD, Hernandez LM, Браун JA, Бек-ПЭНСЕР D, Colich NL, Gorrindo P, Томпсон PM, Geschwind DH, Bookheimer SY, Левитт P, Dapretto M (2012). «Связанный с аутизмом вариант промотора в MET влияет на функциональные и структурные сети мозга» . Нейрон . 75 (5): 904–15. DOI : 10.1016 / j.neuron.2012.07.010 . PMC 3454529 . PMID 22958829 .  
  57. ^ Доэрти KR, Wappel RL, Talbert DR, Trusk PB, Moran DM, Kramer JW, Brown AM, Shell SA, Bacus S (октябрь 2013 г.). «Многопараметрическое исследование токсичности кризотиниба, сунитиниба, эрлотиниба и нилотиниба в кардиомиоцитах человека». Токсикология и прикладная фармакология . 272 (1): 245–55. DOI : 10.1016 / j.taap.2013.04.027 . PMID 23707608 . 
  58. ↑ Aguirre SA, Heyen JR, Collette W, Bobrowski W, Blasi ER (апрель 2010 г.). «Сердечно-сосудистые эффекты у крыс после воздействия ингибитора рецепторной тирозинкиназы» . Токсикологическая патология . 38 (3): 416–28. DOI : 10.1177 / 0192623310364027 . PMID 20231546 . 
  59. ^ Schmoldt A, Benthe HF, Haberland G, Скотт WA, Махони E, JG, Лонг GJ, Rosen JF (февраль 1991) Фунты. «Клеточная и молекулярная токсичность свинца в кости» . Перспективы гигиены окружающей среды . 91 (17): 17–32. DOI : 10.1289 / ehp.919117 . PMC 1519349 . PMID 2040247 .  
  60. ^ Sala V, Crepaldi T (май 2011). «Новая терапия инфаркта миокарда: может ли HGF / Met быть полезным?». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (10): 1703–17. DOI : 10.1007 / s00018-011-0633-6 . PMID 21327916 . S2CID 32535928 .  
  61. ^ Maehama T, Dixon JE (май 1998). «Подавитель опухолей, PTEN / MMAC1, дефосфорилирует липидный вторичный мессенджер, фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат» . J. Biol. Chem . 273 (22): 13375–8. DOI : 10.1074 / jbc.273.22.13375 . PMID 9593664 . 
  62. ^ Morris MR, Gentle D, Abdulrahman M, Maina EN, Gupta K, Banks RE, Wiesener MS, Kishida T, Yao M, Teh B, Latif F, Maher ER (июнь 2005 г.). «Активность супрессора опухолей и эпигенетическая инактивация ингибитора активатора фактора роста гепатоцитов типа 2 / SPINT2 в папиллярной и светлоклеточной почечно-клеточной карциноме» . Cancer Res . 65 (11): 4598–606. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3371 . PMID 15930277 . 
  63. ↑ Lei L, Mason S, Liu D, Huang Y, Marks C, Hickey R, Jovin IS, Pypaert M, Johnson RS, Giordano FJ (июнь 2008 г.). «Гипоксия-индуцируемая фактор-зависимая дегенерация, недостаточность и злокачественная трансформация сердца в отсутствие белка фон Хиппеля-Линдау» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (11): 3790–803. DOI : 10.1128 / MCB.01580-07 . PMC 2423296 . PMID 18285456 .  
  64. ^ Morotti А, Мила S, Accornero Р, Tagliabue Е, Ponzetto и С (июль 2002 г.). «K252a подавляет онкогенные свойства Met, рецептора HGF» . Онкоген . 21 (32): 4885–93. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205622 . PMID 12118367 . 
  65. ^ Berthou S, Aebersold DM, Schmidt LS, Stroka D, Heigl C, Streit B, Stalder D, Gruber G, Liang C, Howlett AR, Candinas D, Greiner RH, Lipson KE, Zimmer Y (июль 2004 г.). «Ингибитор Met-киназы SU11274 проявляет характер селективного ингибирования в отношении различных вариантов с мутацией рецептора» . Онкоген . 23 (31): 5387–93. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207691 . PMID 15064724 . 
  66. ^ Ван X, Ле П, Лян С, Чан Дж, Кевлич Д., Миллер Т., Харрис Д., Сан Л., Райс А, Василе С., Блейк Р. А., Хоулетт А. Р., Патель Н., МакМахон Г., Липсон К. Э. (ноябрь 2003 г.). «Сильные и селективные ингибиторы тирозинкиназы Met [рецептора фактора роста гепатоцитов / фактора рассеяния (HGF / SF)] блокируют HGF / SF-индуцированный рост и инвазию опухолевых клеток». Мол. Cancer Ther . 2 (11): 1085–92. PMID 14617781 . 
  67. ^ Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan E, Le P, Chen J, Wang X, Ruslim L, Blake R, Lipson KE, Ramphal J, Do S, Cui JJ, Cherrington JM, Mendel DB (ноябрь 2003 г.). «Селективный низкомолекулярный ингибитор киназы c-Met ингибирует c-Met-зависимые фенотипы in vitro и проявляет циторедуктивную противоопухолевую активность in vivo». Cancer Res . 63 (21): 7345–55. PMID 14612533 . 
  68. ^ Смолен Г.А., Сорделла Р., Мьюир Б., Мохапатра Г., Барметлер А., Арчибальд Н., Ким В.Дж., Окимото Р.А., Белл Д.В., Сгрой округ Колумбия, Кристенсен Дж. Г., Сеттлман Дж., Хабер Д.А. (февраль 2006 г.). «Амплификация МЕТ может идентифицировать подмножество раковых заболеваний с крайней чувствительностью к селективному ингибитору тирозинкиназы PHA-665752» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (7): 2316–21. DOI : 10.1073 / pnas.0508776103 . PMC 1413705 . PMID 16461907 .  
  69. ^ Плакат [ постоянная мертвая ссылка ]
  70. Перейти ↑ Matsumoto K, Nakamura T (апрель 2003 г.). «NK4 (антагонист HGF / ингибитор ангиогенеза) в биологии рака и терапии». Cancer Sci . 94 (4): 321–7. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01440.x . PMID 12824898 . S2CID 24806218 .  
  71. ↑ Цао Б., Су И, Оскарссон М., Чжао П., Корт Э.Дж., Фишер Р.Дж., Ван Л.М., Ванде Вуде Г.Ф. (июнь 2001 г.). «Нейтрализующие моноклональные антитела к фактору роста гепатоцитов / фактору рассеяния (HGF / SF) проявляют противоопухолевую активность на животных моделях» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (13): 7443–8. DOI : 10.1073 / pnas.131200498 . PMC 34688 . PMID 11416216 .  
  72. ^ Берджесс Т., Коксон А., Мейер С., Сан Дж., Рекс К., Цуруда Т., Чен К., Хо С.Ю., Ли Л., Кауфман С., МакДорман К., Каттли Р.С., Сан Дж., Эллиотт Дж., Чжан К., Фэн Х, Цзя XC, Green L, Radinsky R, Kendall R (февраль 2006 г.). «Полностью человеческие моноклональные антитела к фактору роста гепатоцитов с терапевтическим потенциалом против фактора роста гепатоцитов / c-Met-зависимых опухолей человека» . Cancer Res . 66 (3): 1721–9. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3329 . PMID 16452232 . 
  73. ^ Mazzone M, Basilico C, Cavassa S, Pennacchietti S, Risio M, Naldini L, Comoglio PM, Michieli P (ноябрь 2004 г.). «Нерасщепляемая форма фактора рассеяния подавляет рост и распространение опухоли у мышей» . J. Clin. Инвестируйте . 114 (10): 1418–32. DOI : 10.1172 / JCI22235 . PMC 525743 . PMID 15545993 .  
  74. ^ Michieli Р, Мэззоун М, Базилико С, Cavassa S, Sottile А, Naldini л, Comoglio ЛС (июль 2004 г.). «Нацеливание на опухоль и ее микроокружение с помощью двойного функции ложного рецептора Met» . Раковая клетка . 6 (1): 61–73. DOI : 10.1016 / j.ccr.2004.05.032 . PMID 15261142 . 
  75. ^ a b c Реанг П., Гупта М., Кохли К. (2006). «Модификаторы биологического ответа при раке» . MedGenMed . 8 (4): 33. PMC 1868326 . PMID 17415315 .  
  76. ^ Петрелли A, Circosta P, Granziero L, M Mazzone, Pisacane A, S Fenoglio, Comoglio PM, Giordano S (март 2006). «Ab-индуцированное выделение эктодомена опосредует подавление рецептора фактора роста гепатоцитов и препятствует биологической активности» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (13): 5090–5. DOI : 10.1073 / pnas.0508156103 . PMC 1458799 . PMID 16547140 .  
  77. ↑ Jin H, Yang R, Zheng Z, Romero M, Ross J, Bou-Reslan H, Carano RA, Kasman I, Mai E, Young J, Zha J, Zhang Z, Ross S, Schwall R, Colbern G, Merchant M (Июнь 2008 г.). «MetMAb, однорукавное антитело против c-Met 5D5, подавляет рост ортотопической опухоли поджелудочной железы и улучшает выживаемость» . Cancer Res . 68 (11): 4360–8. DOI : 10.1158 /-0008-5472.CAN 07-5960 . PMID 18519697 . 
  78. ^ Мартенс T, Шмидт NO, Eckerich C, Fillbrandt R, Merchant M, Schwall R, Westphal M, Lamszus K (октябрь 2006 г.). «Новое однорукое антитело против c-Met ингибирует рост глиобластомы in vivo» . Clin. Cancer Res . 12 (20 Pt 1): 6144–52. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-1418 . PMID 17062691 . 
  79. Перейти ↑ Davies G, Jiang WG, Mason MD (2001). «HGF / SF модифицирует взаимодействие между своим рецептором c-Met и комплексом E-кадгерин / катенин в клетках рака простаты». Int. J. Mol. Med . 7 (4): 385–8. DOI : 10.3892 / ijmm.7.4.385 . PMID 11254878 . 
  80. ^ Петрелли A, Gilestro GF, Lanzardo S, Comoglio PM, Migone N, Giordano S (2002). «Комплекс эндофилин-CIN85-Cbl опосредует лиганд-зависимое подавление c-Met». Природа . 416 (6877): 187–90. DOI : 10.1038 / 416187a . PMID 11894096 . S2CID 4389099 .  
  81. ^ Нг С, Джексон Р.А., Buschdorf ДП, ВС Вопрос, Ги GR, Sivaraman J (2008). «Структурная основа для новой интрапептидильной Н-связи и обратного связывания субстратов домена c-Cbl-TKB» . EMBO J . 27 (5): 804–16. DOI : 10.1038 / emboj.2008.18 . PMC 2265755 . PMID 18273061 .  
  82. ^ Grisendi S, Chambraud В, подагра я, Comoglio П.М., Crepaldi Т (2001). «Регулируемое лигандом связывание FAP68 с рецептором фактора роста гепатоцитов» . J. Biol. Chem . 276 (49): 46632–8. DOI : 10.1074 / jbc.M104323200 . PMID 11571281 . 
  83. ^ Ponzetto и С, жень Z, Audero Е, Ж Майна, Барделли А, Basile М.Л., Giordano S, Narsimhan R, Comoglio P (1996). «Специфическое разъединение GRB2 от рецептора Met. Дифференциальные эффекты на трансформацию и подвижность» . J. Biol. Chem . 271 (24): 14119–23. DOI : 10.1074 / jbc.271.24.14119 . PMID 8662889 . 
  84. Перейти ↑ Liang Q, Mohan RR, Chen L, Wilson SE (1998). «Передача сигналов HGF и KGF в эпителиальных клетках роговицы: киназа Ras / MAP и пути Jak-STAT». Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Sci . 39 (8): 1329–38. PMID 9660480 . 
  85. ^ Comoglio PM (1993). «Структура, биосинтез и биохимические свойства рецептора HGF в нормальных и злокачественных клетках». EXS . 65 : 131–65. PMID 8380735 . 
  86. ^ Naldini л, Вайднер КМ, Vigna Е, G Гаудино, Барделли А, Ponzetto и С, Narsimhan Р.П., Хартманн G, R Zarnegar, Микалопулос ГК (1991). «Фактор рассеяния и фактор роста гепатоцитов - неотличимые лиганды для рецептора MET» . EMBO J . 10 (10): 2867–78. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1991.tb07836.x . PMC 452997 . PMID 1655405 .  
  87. ^ Хискокс S, Jiang WG (1999). «Ассоциация рецептора HGF / SF, c-met, с молекулой адгезии на поверхности клетки, E-кадгерином и катенинами в опухолевых клетках человека». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 261 (2): 406–11. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1002 . PMID 10425198 . 
  88. Перейти ↑ Wang D, Li Z, Messing EM, Wu G (2002). «Активация пути Ras / Erk новым MET-взаимодействующим белком RanBPM» . J. Biol. Chem . 277 (39): 36216–22. DOI : 10.1074 / jbc.M205111200 . PMID 12147692 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Перуцци Б., Боттаро Д.П. (2006). «Нацеливание на путь передачи сигналов c-Met при раке» . Clin. Cancer Res . 12 (12): 3657–60. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-0818 . PMID  16778093 .
  • Birchmeier C, Birchmeier W, Gherardi E, Vande Woude GF (декабрь 2003 г.). «Метастазы, перистальтика и др.». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol . 4 (12): 915–25. DOI : 10.1038 / nrm1261 . PMID  14685170 . S2CID  19330786 .
  • Чжан Ю.В., Ванде Вуде Г.Ф. (февраль 2003 г.). «Передача сигналов HGF / SF-met в контроле морфогенеза ветвления и инвазии». J. Cell. Biochem . 88 (2): 408–17. DOI : 10.1002 / jcb.10358 . PMID  12520544 . S2CID  13212355 .
  • Paumelle R, Tulasne D, Kherrouche Z, Plaza S, Leroy C, Reveneau S, Vandenbunder B, Fafeur V, Tulashe D, Reveneau S (апрель 2002 г.). «Фактор роста гепатоцитов / фактор рассеяния активирует фактор транскрипции ETS1 с помощью пути передачи сигналов RAS-RAF-MEK-ERK» . Онкоген . 21 (15): 2309–19. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205297 . PMID  11948414 .
  • Comoglio PM (1993). «Структура, биосинтез и биохимические свойства рецептора HGF в нормальных и злокачественных клетках». EXS . 65 : 131–65. PMID  8380735 .
  • Маулик Г., Шриханде А., Киджима Т., Ма П.К., Моррисон П.Т., Салгия Р. (2002). «Роль рецептора фактора роста гепатоцитов, c-Met, в онкогенезе и потенциал для терапевтического ингибирования». Цитокина фактора роста Rev . 13 (1): 41–59. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (01) 00029-6 . PMID  11750879 .
  • Ма ПК, Маулик Г., Кристенсен Дж., Салгия Р. (2003). «c-Met: структура, функции и потенциал для терапевтического ингибирования». Рак Метастазы Rev . 22 (4): 309–25. DOI : 10,1023 / A: 1023768811842 . PMID  12884908 . S2CID  23542507 .
  • Кнудсен Б.С., Эдлунд М. (2004). «Рак простаты и рецептор фактора роста гепатоцитов met» . Adv. Cancer Res . Достижения в исследованиях рака. 91 : 31–67 . DOI : 10.1016 / S0065-230X (04) 91002-0 . ISBN 978-0-12-006691-9. PMID  15327888 .
  • Дхармавардана П.Г., Джубеллино А., Боттаро Д.П. (2004). «Наследственный папиллярный рак почки I типа» . Curr. Мол. Med . 4 (8): 855–68. DOI : 10.2174 / 1566524043359674 . PMID  15579033 .
  • Кемп Л.Е., Маллой Б., Герарди Э. (2006). «Передача сигналов HGF / SF и Met: роль корецепторов гепарансульфата». Biochem. Soc. Пер . 34 (Pt 3): 414–7. DOI : 10.1042 / BST0340414 . PMID  16709175 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Прото-онкоген + белки + c-met в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • UniProtKB / Swiss-Prot, запись P08581: MET_HUMAN , сервер протеомики ExPASy (Expert Protein Analysis System) Швейцарского института биоинформатики (SIB)
  • Таблица со ссылками на значительные роли MET при раке
  • Расположение генома человека MET и страница сведений о гене MET в браузере генома UCSC .