Лиганд Fas ( FasL или CD95 L или CD178) представляет собой трансмембранный белок типа II, который принадлежит к семейству фактора некроза опухоли (TNF). Его связывание с его рецептором вызывает апоптоз . Взаимодействия Fas-лиганд / рецептор играют важную роль в регуляции иммунной системы и прогрессировании рака .
FASLG |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
4МСВ |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | FASLG , ALPS1B, APT1LG1, APTL, CD178, CD95-L, CD95L, FASL, TNFSF6, TNLG1A, лиганд Fas |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 134638 MGI : 99255 HomoloGene : 533 GeneCards : FASLG |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Хромосома 1 (человека) [1] |
---|
| Группа | 1q24.3 | Начинать | 172 659 103 п.н. [1] |
---|
Конец | 172 666 876 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 1 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 1 H2.1 | 1 69,95 см | Начинать | 161 780 689 п.н. [2] |
---|
Конец | 161 788 495 п.н. [2] |
---|
|
|
Онтология генов |
---|
Молекулярная функция | • цитокиновая активность • связывание с белком GO: 0001948 • связывание с рецептором фактора некроза опухоли • связывание сигнального рецептора • связывание с рецептором смерти
|
---|
Сотовый компонент | • неотъемлемый компонент мембраны • мембрана • цитоплазматический пузырек Просвет • плазматическая мембрана • неотъемлемый компонент плазматической мембраны • клеточной поверхности • лизосомальная просвет • ямка • перинуклеарной область цитоплазмы • Мембрана плота • лизосом • внеклеточный экзосом • GO: 0016023 цитоплазматических везикул • ядро • внешняя сторона плазматической мембраны • внеклеточная область • внеклеточное пространство
|
---|
Биологический процесс | • Т-клеточный апоптотический процесс • регулирование транскрипции по ДНК-шаблону • межклеточная сигнализация • закисление эндосомного просвета • негативная регуляция транскрипции с помощью РНК-полимеразы II • клеточная гибель, запрограммированная ретинальными клетками • транскрипция, ДНК-шаблон • реакция на липополисахарид • позитивная регуляция процесса апоптоза нейронов • позитивная регуляция процесса апоптоза эндотелиальных клеток • сигнальный путь некроптоза • иммунный ответ • позитивная регуляция пролиферации клеточной популяции • позитивная регуляция апоптотического процесса • позитивная регуляция передачи сигналов I-kappaB / NF-kappaB • негативная регуляция ангиогенеза • регуляция внешнего апоптотического сигнального пути через рецепторы домена смерти • клеточный гомеостаз хлорид-иона • ответ на фактор роста • воспалительный клеточный апоптотический процесс • положительная регуляция сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста • внешний апоптотический сигнальный путь через рецепторы домена смерти • сигнальная трансдукция • экстрин так в оригинале апоптического сигнальный путь • активация эндопептидазы активность цистеин-типа участвует в апоптотической процессе • GO: 0060554, GO: 0060555 некроптоз • апоптический сигнальный путь • отрицательного регулирование внешнего апоптотического сигнального пути через рецепторы домена смерти • процесс апоптоза • высвобождение поглощенных ионов кальция в цитозоль с помощью эндоплазматического ретикулума • регуляция активности сигнальных рецепторов • сигнальный путь, опосредованный цитокинами
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | | |
---|
RefSeq (белок) | | |
---|
Расположение (UCSC) | Chr 1: 172.66 - 172.67 Мб | Chr 1: 161.78 - 161.79 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
Fas-лиганд или FasL представляет собой гомотримерный трансмембранный белок типа II, экспрессируемый на цитотоксических Т-лимфоцитах . Он передает сигнал посредством тримеризации FasR , который проникает через мембрану «целевой» клетки. Эта тримеризация обычно приводит к апоптозу или гибели клеток.
Растворимый лиганд Fas образуется путем расщепления связанного с мембраной FasL в консервативном сайте расщепления металлопротеиназой внешнего матрикса MMP-7.
Fas образует вызывающий смерть сигнальный комплекс (DISC) при связывании лиганда. Заякоренный в мембране тример лиганда Fas на поверхности соседней клетки вызывает тримеризацию рецептора Fas. Это событие также имитируется связыванием агонистического антитела Fas , хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что апоптотический сигнал, индуцированный антителом, ненадежен при исследовании передачи сигналов Fas. С этой целью было использовано несколько умных способов тримеризации антитела для исследования in vitro.
После последующей агрегации домена смерти (DD) рецепторный комплекс интернализуется через клеточный эндосомный аппарат. Это позволяет адапторной молекуле Fas-ассоциированному домену смерти (FADD) связывать домен смерти Fas через свой собственный домен смерти. FADD также содержит эффекторный домен смерти (DED) рядом с его амино-концом, который облегчает связывание с DED FADD- подобного ICE ( FLICE ), более часто называемого каспазой-8 . Затем FLICE может самоактивироваться посредством протеолитического расщепления на субъединицы p10 и p18, две из которых образуют активный фермент гетеротетрамер. Затем активная каспаза-8 высвобождается из DISC в цитозоль, где она расщепляет другие эффекторные каспазы, что в конечном итоге приводит к деградации ДНК, образованию пузырей на мембранах и другим признакам апоптоза.
Сигнальные пути Fas. Пунктирные серые линии представляют несколько этапов передачи сигналов JNK.
Некоторые сообщения предполагают, что внешнего пути Fas достаточно для индукции полного апоптоза в определенных типах клеток посредством сборки DISC и последующей активации каспазы-8. Эти клетки называются клетками типа 1 и характеризуются неспособностью антиапоптотических членов семейства Bcl-2 (а именно Bcl-2 и Bcl-xL ) защищать от Fas-опосредованного апоптоза. Характерные клетки типа 1 включают H9, CH1, SKW6.4 и SW480, все из которых являются линиями лимфоцитов, за исключением последней, которая относится к линии аденокарциномы толстой кишки.
Доказательства перекрестного взаимодействия между внешними и внутренними путями существуют в сигнальном каскаде Fas. В большинстве типов клеток каспаза-8 катализирует расщепление проапоптотического BH3- белка Bid до его усеченной формы, tBid. Только BH-3 члены семейства Bcl-2 взаимодействуют исключительно с антиапоптотическими членами семейства (Bcl-2, Bcl-xL), позволяя Bak и Bax перемещаться на внешнюю митохондриальную мембрану, тем самым повышая ее проницаемость и облегчая высвобождение про -апоптотические белки, такие как цитохром с и Smac / DIABLO , антагонист ингибиторов белков апоптоза ( IAP ).
Растворимый FasL менее активен, чем его мембраносвязанный аналог, и не вызывает тримеризации рецепторов и образования DISC .
Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе
Апоптоз, запускаемый связыванием лиганда Fas-Fas, играет фундаментальную роль в регуляции иммунной системы . В его функции входят:
- Т-клеточный гомеостаз : активация Т-клетки приводят к их экспрессии лиганда Fas. Т-клетки изначально устойчивы к Fas-опосредованному апоптозу во время клональной экспансии, но становятся все более чувствительными, чем дольше они активируются, что в конечном итоге приводит к гибели клеток, индуцированной активацией (AICD) . Этот процесс необходим для предотвращения чрезмерного иммунного ответа и устранения аутореактивных Т-клеток. У людей и мышей с вредными мутациями лиганда Fas или Fas развивается накопление аберрантных Т-клеток, что приводит к лимфаденопатии , спленомегалии и красной волчанке .
- Цитотоксическая Т-клеточная активность : Fas-индуцированный апоптоз и перфориновый путь являются двумя основными механизмами, с помощью которых цитотоксические Т-лимфоциты вызывают гибель клеток в клетках, экспрессирующих чужеродные антигены. [6]
- Иммунная привилегия : клетки в привилегированных иммунных зонах, таких как роговица или семенники, экспрессируют лиганд Fas и вызывают апоптоз инфильтрирующих лимфоцитов . Это один из многих механизмов, используемых организмом для создания и поддержания иммунных привилегий.
- Материнская толерантность : лиганд Fas может играть важную роль в предотвращении передачи лейкоцитов между матерью и плодом, хотя дефекты беременности еще не были связаны с неисправной системой лигандов Fas-Fas.
- Контратака опухоли : опухоли могут чрезмерно экспрессировать лиганд Fas и вызывать апоптоз инфильтрирующих лимфоцитов , позволяя опухоли избежать последствий иммунного ответа . [7] Активация лиганда Fas часто происходит после химиотерапии , в результате которой опухолевые клетки достигли устойчивости к апоптозу .
Дефектный Fas-опосредованный апоптоз может привести к онкогенезу, а также к лекарственной устойчивости существующих опухолей. Мутация Fas в зародышевой линии связана с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом (ALPS), детским расстройством апоптоза.
Увеличение Fas-опосредованной передачи сигналов было вовлечено в патологию миелодиспластических синдромов низкого риска (МДС) [8] и глиобластомы . [9]
Совсем недавно, FasL-опосредованный апоптоз Т-клеток также был предложен как иммуно-ускользающий механизм, с помощью которого опухоли могут подавлять инфильтрацию Т-клеток, подобно ингибирующим иммунным контрольным точкам, таким как PD-1 и CTLA-4 . [10] [11] [12]
Терапевтическое обоснование подавления передачи сигналов Fas в контексте глиобластомы и миелодиспластических синдромов (МДС) привело к разработке слитого белка Fas какунерцепта ( APG101 ), который в настоящее время находится в клинической разработке по этим показаниям.
Было показано, что лиганд Fas взаимодействует с:
- CASP8 , [13] [14]
- EZR , [13] [15]
- FADD , [13] [14]
- FNBP1 , [16]
- FYN , [17] [18]
- ФАС , [13] [14] [19] [20]
- Grb2 , [16] [17]
- PACSIN2 , [16] и
- TNFRSF6B . [21] [22] [23]