Цитохром Р450, семейство 1, подсемейства А, полипептид 1 представляет собой белок , [5] , что в организме человека кодируется CYP1A1 гена . [6] Белок является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 . [7]
CYP1A1 |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
4I8V |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | CYP1A1 , AHH, AHRR, CP11, CYP1, P1-450, P450-C, P450DX, CYPIA1, цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, член 1 |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 108330 MGI : 88588 HomoloGene : 68062 GeneCards : CYP1A1 |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Хромосома 15 (человека) [1] |
---|
| Группа | 15q24.1 | Начинать | 74 719 542 п.н. [1] |
---|
Конец | 74 725 536 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 9 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 9 B | 9 31,34 см | Начинать | 57 687 928 п.н. [2] |
---|
Конец | 57 703 824 п.н. [2] |
---|
|
|
Онтология генов |
---|
Молекулярная функция | • ион железа связывания • связывание кислорода • флавоноид 3'-монооксигеназа активности • деметилазы активность • оксидоредуктазы активность, действуя на спаренных донорах, с включением или восстановлением молекулярного кислорода, восстановленным флавином или флавопротеидом в качестве одного донора, и включения одного атома кислорода • связывание ионов металлов • активность стероид-гидроксилазы • каталитическая активность • связывание с белками GO: 0001948 • связывание гема • активность оксидоредуктазы, действующая на парных доноров, с включением или снижением молекулярного кислорода • связывание ферментов • активность 24-гидроксилазы витамина D • активность оксидоредуктазы • ароматаза активность • оксидоредуктаза активность, действующий на дифенолах и связанные с ними вещества в качестве доноров • монооксигеназной активности • эстрогена 16-альфа-гидроксилаза • Hsp70 связывания белка • Hsp90 белка связывания
|
---|
Сотовый компонент | • цитоплазма • органелла мембрана • эндоплазматического ретикулум мембрана • внутриклеточная мембрана ограниченные органеллы • мембрана • эндоплазматический ретикулум • митохондрия • внутренняя мембрана митохондрии
|
---|
Биологический процесс | • ответ на иммобилизацию стресс • материнского процесс , связанный с отелом • ответа на гипоксию • 9-цис-ретиноевой кислота биосинтетического процесса • реакцию органического циклического соединение • кумарина метаболического процесса • витамин Д метаболического процесс • инсектициде процесс обмена веществ • ответ гипероксию • ответ на антибиотик • деметилирование • клеточный ответ на органическое циклическое соединение • ответ на вирус • старение • дифференцировка гепатоцитов • путь эпоксигеназы P450 • катаболический процесс дибензо-п-диоксина • ответ на мышьякосодержащее вещество • ответ на органическое вещество • положительная регуляция G1 / S переход митотического клеточного цикла • ответ на витамин А • ответ на липополисахарид • путь омега-гидроксилазы P450 • ответ на ранение • метаболический процесс дибензо-п-диоксина • ответ на нематод • ответ на ион железа (III) • метаболический процесс флавоноидов • ответ в пищу • процесс метаболизма лекарств • развитие печени • развитие глаз по типу камеры • развитие пищеварительного тракта • пролиферация популяции клеток • ответ на гербицид • ответ на лекарство • процесс метаболизма порфиринсодержащих соединений • процесс метаболизма этилена • гидроксилирование липидов • процесс метаболизма стероидов • клеточный ответ на ион меди • процесс обмена аминов • процесс метаболизма токсинов • ответ на токсическое вещество • регулирование липидного метаболического процесса • гетероциклический метаболический процесс • процесс биосинтеза перекиси водорода • процесс развития • процесс биосинтеза длинноцепочечных жирных кислот
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | |
---|
NM_000499 NM_001319216 NM_001319217 |
| |
---|
RefSeq (белок) | |
---|
NP_000490 NP_001306145 NP_001306146 |
| |
---|
Расположение (UCSC) | Chr 15: 74,72 - 74,73 Мб | Chr 9: 57.69 - 57.7 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
Метаболизм ксенобиотиков и лекарств
CYP1A1 участвует в фазе I метаболизма ксенобиотиков и лекарств (одним из его субстратов является теофиллин ). Он ингибируется гесперетином ( флавоноид, содержащийся в лайме , сладком апельсине), [8] фторхинолонами и макролидами и индуцируется ароматическими углеводородами . [9]
CYP1A1 также известен как AHH (арилгидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов ( полициклических ароматических углеводородов , ПАУ), например, бензо [a] пирена (BaP), превращая его в эпоксид . В этой реакции окисление бензо [a] пирена катализируется CYP1A1 с образованием BaP-7,8-эпоксида, который может быть дополнительно окислен эпоксидгидролазой (EH) с образованием BaP-7,8-дигидродиола. Наконец, CYP1A1 катализирует это промежуточное соединение с образованием BaP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида, который является канцерогеном . [9]
Однако эксперимент in vivo на мышах с дефицитом генов показал, что гидроксилирование бензо [a] пирена CYP1A1 может иметь общий защитный эффект на ДНК, а не вносить вклад в потенциально канцерогенные модификации ДНК. Этот эффект, вероятно, связан с тем, что CYP1A1 очень активен в слизистой оболочке кишечника и, таким образом, препятствует проникновению проглоченного канцерогена бензо [a] пирена в системный кровоток. [10]
Метаболизм различных чужеродных агентов канцерогенов CYP1A1 вовлечен в формирование различных типов рака у человека. [11] [12]
Метаболизм эндогенных агентов
CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, которые обладают как физиологической, так и патологической активностью. CYP1A1 обладает активностью монооксигеназной тем , что он метаболизирует арахидоновую кислоту до 19-hydroxyeicosatetraenoic кислоты (19-НЕТЕ) (см 20-Hydroxyeicosatetraenoic кислоты ) , но также имеет эпоксигеназу активность в том , что он усваивает докозагексаеновой кислоты к эпоксидов , в первую очередь 19 R 20 S -epoxyeicosapentaenoic кислоты и изомеры 19 S , 20 R -эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (обозначенные как 19,20-EDP) и аналогичным образом метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту до эпоксидов, в основном 17 R , 18 S -эйкозатетраеновой кислоты и изомеры 17 S , 18 R -эйкозатетраеновой кислоты (обозначенные 17,18 -EEQ). [13] Синтез 12 (S) -HETE с помощью CYP1A1 также был продемонстрирован. [14] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например, он сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалительным ответам и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE in vivo не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).
Метаболиты EDP (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром активности. В различных моделях на животных и исследованиях in vitro тканей животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавить воспаление; подавляют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека. [15] [16] [17] [18] Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как на животных моделях, и что как продукты омега-3 жирных кислот , докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, Метаболиты EDP и EEQ способствуют множеству положительных эффектов, связанных с диетическими жирными кислотами омега-3. [15] [18] [19] Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, инактивируются в течение секунд или минут после образования эпоксидными гидролазами , особенно растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально. CYP1A1 - один из основных внепеченочных ферментов цитохрома P450; он не считается основным фактором образования указанных эпоксидов [18], но может действовать локально в определенных тканях, таких как кишечник, а также при определенных раковых заболеваниях.
Экспрессия гена CYP1A1, наряду с генами CYP1A2 / 1B1, регулируется гетеродимерным фактором транскрипции, который состоит из арилуглеводородного рецептора , фактора транскрипции, активируемого лигандом , и ядерного транслокатора рецептора арилуглеводородов . [20] В кишечнике, но не в печени, экспрессия CYP1A1, кроме того, зависит от TOLL-подобного рецептора 2 ( TLR2 ), [21] который распознает бактериальные поверхностные структуры, такие как липотейхоевая кислота . Кроме того, было показано , что супрессор опухолей p53 влияет на экспрессию CYP1A1, тем самым модулируя метаболическую активацию некоторых канцерогенов окружающей среды, таких как ПАУ. [22]
В CYP1A1 было идентифицировано несколько полиморфизмов , некоторые из которых приводят к более высокой индуцибельной активности AHH. Полиморфизмы CYP1A1 включают: [23] [24] [25] [26]
- Замена M1, T → C в нуклеотиде 3801 в 3' -некодирующей области
- Замена M2, A → G в нуклеотиде 2455, приводящая к замене аминокислоты изолейцина на валин в кодоне 462
- Замена M3, T → C в нуклеотиде 3205 в 3'-некодирующей области
- Замена M4, C → A в нуклеотиде 2453, приводящая к замене аминокислоты треонина на аспарагин в кодоне 461
Высокоиндуцибельные формы CYP1A1 связаны с повышенным риском рака легких у курильщиков. (Ссылка = Kellerman et al. , New Eng J Med 1973: 289; 934-937) Легкие курильщики с чувствительным генотипом CYP1A1 имеют в семь раз более высокий риск развития рака легких по сравнению с курильщиками с нормальным генотипом.