Подход с использованием генов-кандидатов к проведению исследований генетических ассоциаций фокусируется на ассоциациях между генетическими вариациями в заранее определенных представляющих интерес генах и фенотипами или болезненными состояниями. Это отличается от полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), которые представляют собой подход без гипотез, который сканирует весь геном на предмет ассоциаций между распространенными генетическими вариантами (обычно SNP ) и интересующими признаками. Гены-кандидаты чаще всего отбираются для изучения на основе априорных знаний о биологическом функциональном воздействии гена на рассматриваемый признак или заболевание. [1] [2]Обоснование сосредоточения внимания на аллельных вариациях в конкретных, биологически значимых областях генома заключается в том, что определенные аллели внутри гена могут напрямую влиять на функцию рассматриваемого гена и приводить к изменению фенотипа или исследуемого болезненного состояния. Этот подход часто использует дизайн исследования случай-контроль , чтобы попытаться ответить на вопрос: «Является ли один аллель гена-кандидата более распространенным у субъектов с заболеванием, чем у субъектов без заболевания?» [1] Гены-кандидаты, предположительно связанные со сложными признаками , как правило, не реплицировались последующими GWAS [3] [4] [5] [6] или попытками репликации с высокой мощностью. [7] [8]Неспособность исследований генов-кандидатов пролить свет на конкретные гены, лежащие в основе таких признаков, объясняется недостаточной статистической мощностью , низкой априорной вероятностью того, что ученые могут правильно угадать конкретный аллель в конкретном гене, который связан с признаком, плохой методологической практикой, и драгирование данных . [9] [6] [10]
Подходящие гены-кандидаты обычно выбирают на основе известной биологической, физиологической или функциональной значимости для рассматриваемого заболевания. Этот подход ограничен тем, что он опирается на существующие знания об известной или теоретической биологии болезней. Тем не менее, молекулярные инструменты позволяют понять механизмы заболевания и точно определить потенциальные области интереса в геноме. Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) и картирование локуса количественных признаков (QTL) изучают общие вариации во всем геноме и, как таковые, могут обнаружить новую интересующую область, которая находится внутри или рядом с потенциальным геном-кандидатом. Данные микрочипа позволяют исследователям исследовать дифференциальную экспрессию генов между случаями и контролем и могут помочь определить новые потенциальные интересующие гены.[11]
Большая изменчивость между организмами иногда может затруднить отличить нормальную вариацию однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) от гена-кандидата с вариацией, связанной с заболеванием. [12] При анализе больших объемов данных есть несколько других факторов, которые могут помочь определить наиболее вероятный вариант. Эти факторы включают приоритеты в SNP, относительный риск функциональных изменений в генах и неравновесие по сцеплению между SNP. [13]
Кроме того, доступность генетической информации через онлайн-базы данных позволяет исследователям извлекать существующие данные и веб-ресурсы для поиска новых генов-мишеней-кандидатов. [14] Многие онлайновые базы данных доступны для исследования генов разных видов.
До того, как подход «ген-кандидат» был полностью разработан, для идентификации генов, связанных с болезненными состояниями, использовались различные другие методы. Эти методы изучали генетическое сцепление и позиционное клонирование с помощью генетического скрининга и были эффективны при идентификации генов относительного риска при менделевских заболеваниях . [13] [19] Однако эти методы не столь эффективны при изучении сложных заболеваний по нескольким причинам: [13]
Изучение генов-кандидатов стремится сбалансировать использование данных, пытаясь свести к минимуму вероятность получения ложноположительных или отрицательных результатов. [13] Поскольку этот баланс часто может быть трудным, есть несколько критических замечаний в отношении подхода с генами-кандидатами, которые важно понять, прежде чем начинать такое исследование. Например, было показано, что подход с использованием гена-кандидата дает высокий уровень ложноположительных результатов, что требует очень осторожного отношения к обнаружению отдельных генетических ассоциаций. [22]